[發明專利]普瑞巴林的拆分

無效

• 申請號: 201210589739.1
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN103073442A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 潘龍;王進敏;馬蘇峰;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07C227/34
• 分類號: C07C227/34;C07C229/08
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技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種普瑞巴林的拆分方法。?

背景技術

普瑞巴林(pregabalin)的化學名稱是(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，具有如下(I)化學結構。?

普瑞巴林是一種γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，是神經遞質GABA的一種類似物。它作為第二代的抗癲癇藥物，與加巴噴丁(gabapentin)相比，具有劑量低、服藥次數少、副作用小等優點。臨床研究用于治療癲癇、神經性疼痛以及其它焦慮、抑郁等疾病，具有止痛、抗驚厥和抗焦慮活性。?

本發明是一種普瑞巴林外消旋體的拆分方法。外消旋體的拆分通常需要光學誘導因子存在，如手性試劑、酶等。RYAN.M.等人于1996年發明的專利中(專利WO?96/40617)提出以光學活性的扁桃酸為拆分劑，對外消旋普瑞巴林進行拆分得到(S)-普瑞巴林。該發明采用兩次成鹽一次解鹽的過程對普瑞巴林外消旋體進行拆分，收率在50％?左右，產品收率較低，且拆分過程較為繁瑣，操作復雜，采用手性拆分試劑價格昂貴，制備成本隨之增加。?

根據相關文獻，本發明利用普瑞巴林在一定的溫度范圍內，可以是以聚集體的形式存在，以聚集物的形式結晶而不是產生外消旋化合物的特性，向過飽和溶液中加入少量(S)-普瑞巴林晶種，造成兩個對映異構體具有不同的結晶速率，從而分離得到(S)-普瑞巴林。?

發明內容

本發明是針對普瑞巴林可形成聚集體的特性，提出一種普瑞巴林的拆分方法，該方法適用于普瑞巴林外消旋體的拆分。其外消旋體的鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽等)比形成共價外消旋體更為容易進行拆分，向過飽和溶液中加入其中一種較純的旋光體結晶(如(S)-普瑞巴林)作為晶種，通過冷卻使S-構型的普瑞巴林析出，迅速進行分離得到光學純的(S)-普瑞巴林。該方法包括下述步驟：?

步驟一：攪拌條件下，用鹽酸對普瑞巴林形成復鹽；鹽酸中氯化氫和普瑞巴林反應的摩爾比為1∶1-2∶1，反應溫度為65-80℃，反應介質為異丙醇和水的混合溶劑，反應時間為1-2小時，停止攪拌降溫至45-55℃，保持該溫度范圍靜置0.5-1.0小時，再降溫至20-30℃，結晶時間2-3小時，過濾，得到濾液和復鹽；?

步驟二：攪拌條件下，將復鹽投入四氫呋喃和水的混合溶劑中，加熱至溫度為60-65℃，保溫時間為1-2小時，停止攪拌降溫至40-45℃，加入少量(S)-普瑞巴林晶種，保持該溫度范圍靜置0.5-1.0小時，?再降溫至20-30℃，結晶時間2-3小時，過濾，洗滌，真空干燥得到單一構型(S)-普瑞巴林。?

上述拆分方法中，步驟一中異丙醇和水的混合溶劑，異丙醇∶水＝19∶1(體積比)，步驟一中混合溶劑/外消旋體＝7-12毫升/1克，步驟二中四氫呋喃和水的混合溶劑，四氫呋喃∶水＝20∶1(體積比)，步驟二中混合溶劑/復鹽＝6-10毫升/1克。?

相對于現有技術而言，本發明的拆分方法具有工藝穩定、操作簡單、成本低廉，并且分離效果好、產品純度高的優點。?

具體實施方式

以下的實施例在于詳細說明本發明，但是不應該構成對本發明的限制。?

實施實例：普瑞巴林消旋體的拆分?

實施實例一?

稱取20.0g普瑞巴林外消旋體，加入190.0mL異丙醇和10.0mL水組成的混合液中，加入12％鹽酸19.6g，攪拌加熱升溫至70℃使普瑞巴林外消旋體全部溶解。保溫攪拌反應1h，停止攪拌降溫至45℃，保溫靜置30min。再降溫至20℃，保溫靜置析晶2h，抽濾得到復鹽。將復鹽加入74.0mL四氫呋喃和3.7mL水的混合液中，攪拌加熱至60℃使復鹽全部溶解，保溫攪拌1h，停止攪拌降溫至45℃，然后加入10.0mg(S)-普瑞巴林作為晶種，保持該溫度靜置30min，再降溫?至20℃，靜置析晶2.5h，抽濾，用20.0mL四氫呋喃潤洗，40℃真空干燥12h，稱重8.1g，收率81.0％。M.p.177-179℃，光學純度大于99.95％，比旋度[α]_D²³＝+10.52°(c＝1.06，H₂O)。?

實施實例二?