[發明專利]一種磷酸氟達拉濱的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210589631.2
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103040855A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 鐘正明;劉春燕;王進宇;陳穎江
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61K47/04;A61K9/19;A61P35/00;A61P35/02;C07H19/20;C07H1/06
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明涉及磷酸氟達拉濱，具體講，涉及一種磷酸氟達拉濱的藥用組合物及其制備方法。

背景技術

磷酸氟達拉濱為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，化學名稱為9－β－D－阿拉伯酸－呋喃糖－2－氟腺嘌呤－5－磷酸鹽。分子式為C10H13FN5O7P，分子量為365.2。可相對地抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。

磷酸氟達拉濱是一種抗腫瘤藥，用于慢性淋巴細胞性白血病的治療。磷酸氟達拉濱在體內被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細胞攝取，然后被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產物可以通過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶α、DNA引物酶和DNA連接酶的活性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ的活性從而減少蛋白的合成。

US2004006041公開了一種磷酸氟達拉濱注射液，該注射液由磷酸氟達拉濱、堿及水組成，該磷酸氟達拉濱注射液的pH范圍在5.5～7.1之間。雖然該發明通過控制注射液的pH，增強了注射液在短暫的高溫環境中的穩定性，但是該注射液的穩定性仍有待提高。

針對磷酸氟達拉濱注射液的缺陷，國內也已經公開了一些磷酸氟達拉濱的凍干粉針，例如專利申請201110447906.4公開了一種注射用磷酸氟達拉濱凍干制劑及其制備方法，該磷酸氟達拉濱凍干制劑主要由活性成分磷酸氟達拉濱和賦形劑制備而成，磷酸氟達拉濱和賦形劑的質量比為：1∶0.5～2.0。但該專利申請的磷酸氟達拉濱中的雜質含量較高，臨床使用會具有一定的安全隱患。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的發明目的在于提出了磷酸氟達拉濱的藥物組合物。

為了實現本發明的目的，采用的技術方案為：

一種磷酸氟達拉濱的藥物組合物，所述的藥物組合物中含有磷酸氟達拉濱、氯化鈉和賦形劑，其中，磷酸氟達拉濱：氯化鈉：賦形劑的重量比為10：1～5：6～12，優選10：1～3：6～10。

本發明的第一優選技術方案為：所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優選甘露醇或山梨醇，更優選山梨醇。

本發明的第二優選技術方案為：所述的磷酸氟達拉濱為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明的第三優選技術方案為：所述磷酸氟達拉濱晶體的制備方法為：

（1）按照水：丙酮、乙醇的體積比為5：1～2：1～3配制混合溶劑，按照每升混合溶劑加入50～120g磷酸氟達拉濱固體的比例配制溶液，加熱至45～50℃，攪拌至完全按溶解；

（2）在45～55℃條件下減壓蒸餾，當混合溶劑的體積減少至10～20%時，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至1～5℃，靜置養晶1～5小時；得到晶體后過濾，真空干燥2～4小時，得到磷酸氟達拉濱的晶體化合物。

本發明的第四優選技術方案為：在步驟（1）中，水：丙酮、乙醇的體積比為5：1～2：1～2，進一步優選5：1：1～2。

本發明的第五優選技術方案為：在步驟（2）中，所述的降溫速度為0.5～2℃/min，優選1～1.5℃/min。

本發明的第六優選技術方案為：在步驟（2）中，減壓蒸餾的溫度為47～50℃。

本發明的第七優選技術方案為：所述藥用組合物為凍干粉針劑和水針劑，優選凍干粉針劑。

本發明的第八優選技術方案為：所述凍干粉針劑的制備方法為：

1.按比例稱取處方量的磷酸氟達拉濱、賦形劑和氯化鈉；

2.在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入處方量的賦形劑和氯化鈉，攪拌至完全溶解，再加入處方量的磷酸氟達拉濱，充分攪拌后加入2mol/L的氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為6.5～7.5；

3.加入0.01％g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，經0.45μm微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分均勻，配制好的溶液經0.22μm的微孔濾膜進行終端過濾除菌，得濾液；

4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針。

下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明。