[發明專利]甘珀酸在制備抗登革病毒藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210588691.2
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN103070870A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 黃曦;何莉
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P31/14
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 謝敏楠

技術領域

本發明涉及藥物用途發明領域，更具體地，涉及甘珀酸在制備抗登革病毒感染藥物中的應用。

背景技術

甘珀酸(carbenoxolone)為甘草次酸的半琥珀酸酯二鈉鹽，甘草次酸是甘草酸及其鹽（甘草甜素）水解后脫去2分子葡萄糖醛酸產生的化合物，是甘草最主要的化學成分，主要存在于甘草的根莖和根部中。甘珀酸的化學分子式為：C₃₄H₄₈O₇Na₂，分子量：614.7，甘珀酸為無色粉末，無味，溶于水形成微黃色液體。其分子結構如式（1）所示：

甘珀酸的通常醫用用途有兩種：1.作為縫隙連接阻斷劑，用于減少細胞間的物質傳導，主要用于心臟、胚胎、腫瘤等實驗性研究。2.?甘珀酸可通過抑制11β-羥化類固醇脫氫酶(11β-HSD)提高內源性糖皮質激素的活性，從而增強糖皮質激素的作用，具有較強的抗炎活性，在臨床上主要用于治療慢性胃炎、慢性消化性潰瘍?(別名:生胃酮)。

登革病毒(Dengue?viruses)為B組蟲媒病毒，歸類于披膜病毒科(Togaviridae)、黃病毒屬(Flaviviruses)。病毒有RNA基因組衣殼，呈啞鈴形、桿狀或球形，直徑為40～50nm。可在乳鼠腦內和組織細胞中培養繁殖，以白紋伊蚊細胞純株(C6/36)最為敏感。登革病毒有1~4四個血清型，各血清型間存在廣泛的血清學交叉反應，異型二次感染可引起抗體依賴性感染增強（antibody-dependent?enhancement，ADE）現象。登革病毒(Dengue?virus，DENV)感染是當今人類中流行最廣的蟲媒病毒病。據WHO估計，全球有25~30億人口面臨感染登革病毒的危險，每年大約有5千萬到1億登革熱(dengue?fever，DF)病例發生，患者表現出高熱、頭痛、肌痛、關節痛及皮疹等癥狀，這其中有50萬例發展成更為嚴重的登革出血熱(Dengue?hemorrhagic?fever，DHF)和登革休克綜合征??(Dengue?shock?syndrome，DSS)，其死亡率為5%~10%。目前，登革熱主要流行于東南亞、美洲、地中海東部、非洲等一百多個國家和地區，但是，全球經濟一體化程度加快、全球氣候變暖等因素改寫了登革熱流行的世界地圖，即登革熱不再是熱帶和亞熱帶地區特有的地方性疾病，且登革病毒的流行范圍仍在不斷擴大。

登革病毒的流行嚴重危害到熱帶和亞熱帶人民的生命健康，給發展中國家帶來了沉重的社會經濟負擔，由于病毒突變、抗體交叉反應和缺乏有效的動物模型等原因，目前還沒研發出可應用于臨床上的抗登革病毒藥物和疫苗，故研發具有抗登革病毒感染的藥物顯得相當緊急。因此，我們應該高度重視對登革病毒的研究，加強對其的科研力度，做好相關知識和藥物的儲備，為我國在防控登革病毒感染的方面做出一定的貢獻。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是公開了甘珀酸在醫藥中的新用途，即在制備抗登革病毒藥物中的應用。

具體地，本發明公開了甘珀酸藥學上可接受的衍生物在制備抗登革病毒藥物中的應用，或其在制備防登革病毒感染藥物中的應用。

更具體地，本發明公開了含甘珀酸或甘珀酸藥學上可接受的衍生物中任一種的藥物組合物在制備抗登革病毒感染藥物中的應用。

進一步地，所述登革病毒為登革病毒1~4型。

更進一步地，所述登革病毒為登革病毒1型和2型。

進一步地，所述抗登革病毒感染是指抗登革病毒感染易感細胞或直接對登革病毒進行殺傷。

優選地，所述易感細胞為C6/36細胞、人肺癌上皮細胞（A549）、人單核細胞（THP-1）、人原代DC、人原代巨噬細胞（hMφ）、人臍靜脈血管內皮細胞（HUVEC）。

所述甘珀酸的應用具體為：利用甘珀酸，利用其抗登革病毒活性，?

以有效成分用甘珀酸或甘珀酸藥學上可接受的衍生物或含有它們中任一種的藥物組合物制備抗登革病毒藥物以常規藥用制劑的形式來使用：所述的常規藥物用制劑含活性成分在制劑中與藥學上可接受的載體如適合于腸胃內和腸胃外給藥的有機或無機的固體或液體賦形劑混合，該藥用制劑可以時固體形式如片劑、膠囊劑、散劑、丸劑或顆粒劑，也可以時液體形式如注射劑或乳劑等。

經實驗證明，10~100?UM濃度的甘珀酸對1型和2型的登革病毒均有顯著的抑制作用。可直接殺滅登革病毒，或降低/破壞登革病毒感染細胞的能力。

甘珀酸對A549細胞的毒性實驗：