[發(fā)明專(zhuān)利]含氯化鈉藥物載體的降血壓片劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210587700.6
• 申請(qǐng)日: 2012-12-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103006598A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚勝連;傅紅燕;楊軼群;王衍成;曾曉紅
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣州白云山天心制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/20
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/20;A61K31/4184;A61K47/02;A61P9/12
• 代理公司: 廣州三辰專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 44227
• 代理人: 范欽正

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體涉及含氯化鈉藥物載體的降血壓片劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

2004年衛(wèi)生部公布的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》顯示我國(guó)18歲及以上居民高血壓患病率為18.8%，估計(jì)全國(guó)患病人數(shù)1.6億多。2005年世界衛(wèi)生組織公布的《環(huán)境健康的國(guó)家檔案》顯示，高血壓已經(jīng)成為我國(guó)十大慢性疾病之一，也是十大致死率高的疾病之一。

坎地沙坦酯(此后有時(shí)稱(chēng)作“活性組分”)為血管緊張素??????????????????????????????????????????????????AT₁受體拮抗劑，在體內(nèi)被水解為活性代謝物坎地沙坦，通過(guò)與血管平滑肌AT₁受體結(jié)合而拮抗血管緊張素的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。該藥物經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，已被證實(shí)具有可靠的降壓效果，同時(shí)毒副作用少，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，在降低血壓的同時(shí)對(duì)代謝相關(guān)器官的影響小，因此成為了一種針對(duì)高血壓患者長(zhǎng)期降壓的常用藥物。

眾所周知，確保藥物分子自身在被人體服用前保持穩(wěn)定是使藥物能夠平穩(wěn)有效地發(fā)揮作用和減少降解產(chǎn)物帶來(lái)的副作用的最基本手段之一，坎地沙坦酯也不例外。坎地沙坦酯片原研發(fā)廠家日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社已公開(kāi)的專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)ZL93100008.4)提供了一種坎地沙坦酯(在該專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)中表示為具有結(jié)構(gòu)通式V的化合物)與低熔點(diǎn)油性化合物(主要是多種分子量級(jí)別的聚乙二醇)的組合物，該組合物經(jīng)適當(dāng)?shù)墓に嚺c乳糖、玉米淀粉、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂等輔料混合后，由于減少了在揉捏、制粒和高壓下模壓步驟引起的晶體混亂化，從而使坎地沙坦酯在模壓后仍能保持化學(xué)上較穩(wěn)定的晶形，從而大幅提高了穩(wěn)定性。但根據(jù)該專(zhuān)利的實(shí)施例來(lái)看，其配方均以乳糖作為主要輔料，在50℃放置條件下穩(wěn)定性最高者在放置4周后的剩余含量為放置前含量的99.4%，最低者放置一周即低至98.9%，揭示含有乳糖、玉米淀粉、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇6000等輔料的配方按其專(zhuān)利公開(kāi)的方法制備的片劑，在即使是較短時(shí)間、50℃下其含量仍然下降較大，降解產(chǎn)物較多。

根據(jù)日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社已上市產(chǎn)品必洛斯片的公開(kāi)資料顯示，其配方中含有乳糖、玉米淀粉、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈣和聚乙二醇6000等輔料，所用輔料與上述專(zhuān)利一致，日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社上市產(chǎn)品必洛斯片的穩(wěn)定性考察結(jié)果與上述專(zhuān)利實(shí)施例中的數(shù)據(jù)一致，并且隨貯存時(shí)間的延長(zhǎng)，降解雜質(zhì)較多。

歐洲專(zhuān)利EP0546358B1揭示制劑中水分高時(shí)會(huì)導(dǎo)致坎地沙坦酯降解，并且壓片壓力高時(shí)會(huì)影響坎地沙坦酯的穩(wěn)定性，故不宜大量使用含水量高并且吸水性較強(qiáng)的部分纖維素類(lèi)、淀粉類(lèi)、聚乙烯吡咯烷酮類(lèi)輔料，并且也不宜使用需要壓力較高時(shí)才能壓片成型的輔料。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的旨在提供坎地沙坦酯的片劑，其能夠在既有產(chǎn)品和技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高活性組分的穩(wěn)定性，同時(shí)具有更快的釋放速率。

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)解決方案是含氯化鈉、坎地沙坦酯、以及藥學(xué)上可接受的輔料制成的片劑，其穩(wěn)定性非常好，并且釋放非常快。

本發(fā)明的片劑，在于每片含有坎地沙坦酯的重量為4mg～32mg，氯化鈉的重量比為40%～90%。

以上本發(fā)明所述每片含有氯化鈉的重量比的優(yōu)選范圍為50%～85%。

本發(fā)明使用氯化鈉作為本品的主要輔料和藥物載體，由于氯化鈉是理化性質(zhì)非常穩(wěn)定的中性化合物，與坎地沙坦酯不會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，相容性非常好，并且氯化鈉易溶于水，有利于難溶性藥物的溶出與釋放；另外氯化鈉含水量非常低(藥典規(guī)定干燥失重不超過(guò)0.5%)，且在相對(duì)濕度在70%以下的生產(chǎn)環(huán)境下，其引濕性非常低，而且氯化鈉是立方晶體，具有非常優(yōu)良的可壓成型性，在較低的壓力下可以壓片成型。采用氯化鈉作為坎地沙坦酯藥物載體制成的片劑穩(wěn)定性非常好，并且釋放非常快。

本發(fā)明制備的片劑有效地降低了壓片所需的壓力，從而抑制了壓片過(guò)程中由于高壓造成的晶形混亂，從而導(dǎo)致活性組分穩(wěn)定性降低的情形的發(fā)生。將本發(fā)明制備的片劑在常溫和50℃條件下放置考察，結(jié)果顯示本發(fā)明制備的片劑有關(guān)物質(zhì)少，并且溶出迅速。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是坎地沙坦酯片具有良好穩(wěn)定性和快速釋放的特性。

具體實(shí)施方式

以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，但是并不表示本發(fā)明僅限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1???坎地沙坦酯片的制備

1．??配方：見(jiàn)表1