[發明專利]卡巴他賽及其中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201210587487.9
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103012331A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 孫志國;王宏志;談敦潮;鄒德超;趙大龍;王珂
• 申請（專利權）人: 北京科萊博醫藥開發有限責任公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊

1.一種結構如式I所示化合物的制備方法，其特征在于，在堿存在的條件下，式II所示化合物與甲基化試劑進行選擇性甲基化反應而得；

所述甲基化試劑為三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯或甲磺酸甲酯中的任意一種，所述選擇性甲基化反應的溫度為-80℃～-20℃。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述選擇性甲基化反應的溫度為-70℃～-60℃。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿為氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀或六甲基二硅基胺基鋰中的任意一種。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式II所示化合物與甲基化試劑的物質的量的比為1:2～3。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式II所示化合物與堿的物質的量的比為1:2～4。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述選擇性甲基化反應的反應溶劑為四氫呋喃、二氧六環或乙二醇二甲醚。

7.一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）根據權利要求1-6任一項所述制備方法制得式I所示化合物；

（2）在堿存在的條件下，步驟（1）所得式I化合物與式III化合物進行縮合反應得式IV所示化合物；

（3）在酸性條件下，步驟（2）所得式IV化合物發生水解反應得到卡巴他賽。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述堿為氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀或六甲基二硅基胺基鋰中的任意一種。

9.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述式I化合物與式III化合物、堿的物質的量的比為1：（1～2）：（0.1～1.2）。

10.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述縮合反應的反應溶劑為四氫呋喃、二氧六環或乙二醇二甲醚。

11.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述縮合反應的反應溫度為-20℃～20℃。

12.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述酸性條件由0.1～1.2mol/L的鹽酸提供。

13.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，還包括將卡巴他賽在有機溶劑中進行結晶的步驟。

14.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為二氯甲烷和石油醚。

15.如權利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述結晶步驟為：將步驟（3）所得卡巴他賽溶于二氯甲烷，攪拌下向其加入石油醚，攪拌均勻后靜置陳化，后過濾即得卡巴他賽結晶。