[發(fā)明專利]一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210587404.6
• 申請日: 2012-12-30
• 公開（公告）號: CN103073610A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 阮宇峰;張和平;劉遺松;霍延豪;梁待亮;周海香;黃文軍;劉驊;沈惠賓;邱國華
• 申請（專利權(quán)）人: 中山百靈生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 中山市銘洋專利商標事務(wù)所(普通合伙) 44286
• 代理人: 鄒常友

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法。

背景技術(shù)

膽道系統(tǒng)疾病是指肝內(nèi)外輸送膽汁的通道所發(fā)生的病變。該類疾病很多，也較常見。膽道是將肝細胞分泌的膽汁輸送到腸道的惟一通路，膽道某一部位一旦發(fā)生疾病，即可導(dǎo)致膽汁引流不暢，對人體危害很大。一些膽道系統(tǒng)疾病如肝內(nèi)結(jié)石、化膿性膽管炎、腫瘤等，治療也較困難，可危及生命。其中，膽石癥是指膽囊和膽管發(fā)生結(jié)石的疾病，其發(fā)病原因主要概括為膽道感染、膽汁淤積和膽汁成分異常改變?nèi)齻€因素，在我國常見而多發(fā)。去氫膽酸有利膽和促進膽汁分泌作用，它可刺激肝細胞分泌大量低比重、低黏度的膽汁，促進膽汁的引流而有利于膽道和膽囊內(nèi)細菌、炎癥性產(chǎn)物、毒素、膽砂和小結(jié)石的排出，起著沖洗清潔膽道系統(tǒng)的作用。臨床上主要適用于膽囊及膽道功能失調(diào)、膽囊切除術(shù)后綜合征、膽石癥、慢性膽囊炎及某些肝臟疾病和促進膽囊造影劑的排出等。

目前，有關(guān)去氫膽酸氧化合成的經(jīng)典方法有兩種：

方法一，以丙酮作為溶劑，在攪拌的情況下，使膽酸在丙酮中分散均勻后，慢速滴加過量現(xiàn)配的濃硫酸—重鉻酸鉀氧化劑對膽酸進行氧化脫氫生成去氫膽酸。由于膽酸在丙酮中微溶，因此，當(dāng)?shù)渭友趸瘎┑臅r候，膽酸分子與氧化劑分子接觸不夠完全，造成最終收率較低；其次，由于反應(yīng)引入了重金屬鉻，使得產(chǎn)品存在重金屬殘留的安全隱患。

方法二，以乙酸溶液作為溶劑，加入緩沖鹽，攪拌使膽酸分散均勻后，慢速通入氯氣進行氧化。該方法與方法一同樣存在分子間接觸不均勻，造成反應(yīng)收率低的問題，同時，反應(yīng)過程中氯氣的消耗量大，并且容易造成泄漏。

美國專利US2651642公開了一種采用叔丁醇對膽酸進行溶解，在加入一定量濃硫酸后，慢速滴加重鉻酸鹽進行氧化的方法。該方法利用了膽酸在叔丁醇中有一定的溶解度，加大了反應(yīng)過程中分子間的有效碰撞，提高了效率和產(chǎn)率。生成去氫膽酸后，因其在叔丁醇里的溶解度低而直接析出。但該方法所用到叔丁醇的體積較大而且使用了重金屬鉻試劑，仍然存在重金屬殘留的安全隱患。

原料藥的生產(chǎn)必須兼顧低成本、高產(chǎn)能、高收率、高純度、高安全系數(shù)以及環(huán)保六大方面，綜合設(shè)計合成工藝。方法一以及美國專利均使用了重鉻酸鹽作為氧化劑，引入了重金屬鉻，不僅反應(yīng)后收集得到的鉻渣對環(huán)境造成了壓力，而且使得產(chǎn)品存在重金屬殘留的安全隱患，不符合《中華人民共和國藥典》異常毒性檢查對重金屬鉻殘留量的規(guī)定。方法二的收率較低，而且運用氯氣進行氧化容易造成氯氣的泄漏。因此，上述方法均存在著不足。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種工藝簡單，產(chǎn)品純度高，收率高，生產(chǎn)成本相對較低，安全可靠的藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法。

為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下方案：

一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步驟：

A、用丙酮使膽酸分散均勻，然后加入濃硫酸溶解，滴加次氯酸鈉，反應(yīng)完畢加水?dāng)D兌，過濾，水洗至中性，烘干，得到氧化還原產(chǎn)物的粗品；

B、將步驟A中的粗品以丙酮溶解后加入足夠量的硅膠吸附粗品中的酸以及膽酸衍生物，吸附完畢后過濾得去氫膽酸的丙酮溶液，將所述丙酮溶液蒸干，加入氫氧化鈉溶液溶解后，滴加乙酸溶液，結(jié)晶析出去氫膽酸晶體，過濾，干燥，即得。

如上所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于步驟A中濃硫酸的質(zhì)量濃度為60%-70%。

如上所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于步驟A中濃硫酸的質(zhì)量濃度優(yōu)選為65%。

如上所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與丙酮、濃硫酸、次氯酸鈉的用量比為：m（膽酸）：v（丙酮）：v（濃硫酸）：v（次氯酸鈉）=1kg：2-3L：1-2L：5-15L。

如上所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與丙酮、濃硫酸、次氯酸鈉的用量比優(yōu)選為：m（膽酸）：v（丙酮）：v（濃硫酸）：v（次氯酸鈉）=1kg：2.75L：1.5L：10L。

如上所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于步驟A中滴加次氯酸鈉后，置于30-50℃下保溫反應(yīng)4-8小時。優(yōu)選為40℃和6小時。

如上所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于步驟A中所述烘干為在70-90℃下鼓風(fēng)烘干5小時。

如上所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于步驟B中所述的硅膠為B型硅膠。