[發(fā)明專利]一種粗品硫氰酸紅霉素制備紅霉素A9-肟的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210585003.7
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN103897002A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王風(fēng)灘;王興路;劉云霞;王文慧;楊蕾
• 申請（專利權(quán)）人: 菏澤市方明制藥有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。尤其是一種醫(yī)藥原料中間體紅霉素A9-肟的低成、低污染制備方法。

背景技術(shù)

紅霉素A9-肟是以硫氰酸紅霉素為原料合成部分第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素---阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素等的關(guān)鍵中間體。

紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的最典型，也是最重要的藥物之一，它具有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的各種優(yōu)越性能。紅霉素作為一種價(jià)格便宜、療效確切的藥物，在臨床上得到了非常廣泛的應(yīng)用，并且紅霉素已成為廣大呼吸道患者的首選用藥。

但紅霉素也存在諸多固有缺點(diǎn)：例如對革蘭陰性菌作用弱，使這些菌產(chǎn)生耐藥性；在酸性條件下不夠穩(wěn)定，口服生物利用度低；對胃腸道有不良刺激作用等。為了克服上述缺陷并提高紅霉素對革蘭氏陰性菌、耐藥金黃色葡萄球菌及較難控制的衣原體、支原體和軍團(tuán)菌的抗菌效果，降低毒副作用等，近年來在紅霉素衍生物的研究和開發(fā)方面取得了很大進(jìn)展。

1971年，Kurath等闡明了紅霉素的酸性降解機(jī)制，發(fā)現(xiàn)提高紅霉素穩(wěn)定性和抗菌活性的關(guān)鍵問題是對紅霉素分子內(nèi)環(huán)降解作用的抑制，并對紅霉素分子加以修飾，由此合成了很多新型的紅霉素衍生物---第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，包括阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。

紅霉素A9-肟的合成是阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、泰利霉素和泰拉霉素等的關(guān)鍵一環(huán)，長期以來很多化學(xué)工作者，主要圍繞以紅霉素或硫氰酸紅霉素為原料開展了大量工作。1966年Djokic等人首次報(bào)道在無水甲醇中，以碳酸鋇游離鹽酸羥胺與紅霉素A反應(yīng)合成紅霉素A9-肟鹽酸鹽。后有輝瑞公司用醋酸鈉代替吡啶、咪唑等游離羥胺在甲醇中于室溫下與紅霉素A反應(yīng)4天，收率達(dá)到84.9%。1991年法國羅素公司首次提出采用三乙胺作為游離羥胺的堿，制備紅霉素A9-肟。2000年后國內(nèi)主要采用甲醇-乙酸鈉、甲醇-三乙胺體系的以紅霉素A?為原料合成紅霉素A9-肟，紅霉素A9-肟的收率和純度均到達(dá)90%以上，后因?yàn)榱蚯杷峒t霉素A比紅霉素A價(jià)格低30%，國內(nèi)開始采用硫氰酸紅霉素A代替紅霉素A來合成紅霉素A9-肟。但是都是用含量較高、無菌絲體和不溶性蛋白的精致后的硫氰酸紅霉素。

過去對紅霉素發(fā)酵液的提取制備紅霉素或硫氰酸紅霉素經(jīng)歷過多種工藝，如：膜技術(shù)提取、連續(xù)離子交換技術(shù)提取和EA提取（有機(jī)溶媒萃取吸收）技術(shù)，它們一般存在污染較大、消耗較多的硫酸鋅和有機(jī)溶媒，且收率一般在75-80%。后來三達(dá)公司整合了以上個(gè)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，創(chuàng)造出了一套新工藝：首先發(fā)酵液放罐后調(diào)節(jié)PH值，加入甲醛進(jìn)行超濾，濾液已經(jīng)剔除大分子顆粒及蛋白質(zhì)，再經(jīng)離子交換樹脂脫色和進(jìn)一步純化，用納濾膜進(jìn)行濃縮，濃縮液再加入硫氰酸鈉結(jié)晶過濾，就可得到粗品硫氰酸紅霉素。粗品硫氰酸紅霉素加入丙酮溶解，去除不溶物，滴水析晶便可以得到紅霉素堿，如果補(bǔ)加硫氰酸鈉便可得到精制硫氰酸紅霉素，母液去回收溶劑和殘余紅霉素。但是，在重新加工制備紅霉素和精制硫氰酸紅霉素時(shí)，一是要損耗溶劑、二是因紅霉素自身降解和水溶性而得不到完全回收。但是上面工藝得到的粗品硫氰酸紅霉素

仍舊含有部分小顆粒的菌絲體和不溶性蛋白，這些小顆粒的菌絲體和不溶性蛋白一般有一定粘性，難于過濾或沉降去除干凈。而紅霉素A9-肟的下游產(chǎn)品阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等在加工過程中一般都存在分相、過濾等操作，這些小顆粒的菌絲體和不溶性蛋白的存在給紅霉素A9-肟下游產(chǎn)品加工造成困難。

紅霉素A9-肟的合成反應(yīng)原理如下：

合成反應(yīng)過程如下：以極性溶劑（甲醇、乙醇等）溶解粗品硫紅、羥胺的無機(jī)酸鹽和有機(jī)堿，在一定溫度下經(jīng)過一定時(shí)間使紅霉素A的肟化進(jìn)行完全。然后降至室溫加水使肟鹽充分沉淀并溶解無機(jī)鹽等，后過濾得肟鹽；后將肟鹽加入極性溶劑（甲醇、乙醇等），加入液堿使肟鹽溶解，再滴加水使紅肟結(jié)晶析出，過濾后干燥得紅肟。

發(fā)明內(nèi)容

(1)發(fā)明目的：本發(fā)明的目的就是利用紅霉素肟比紅霉素穩(wěn)定的特點(diǎn)，在充分應(yīng)用了該反應(yīng)的基本原理，提供一種比較合理的物料配比和合成過程，應(yīng)用粗品硫氰酸紅霉素合成紅霉素類藥物的中間體紅霉素A9-肟，使得收率較高、成本較低、污染較輕，制得的紅霉素A9-肟適應(yīng)于阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、泰利霉素和泰拉霉素等下游產(chǎn)品的合成。