[發明專利]一種鹽酸帕洛諾司瓊異構體的轉化方法

有效

• 申請號: 201210583185.4
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103012396A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 李愛娟;徐曉東;呂永建;陳震;趙傳寶;孫景新;謝兆惠;朱海燕;張子揚
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司;齊魯制藥（海南）有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 趙龍群

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種止吐藥鹽酸帕洛諾司瓊異構體的轉化工藝。?

背景技術

鹽酸帕洛諾司瓊，化學名為2-[1-氮雜雙環[2,2,2]辛-3S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮鹽酸鹽，結構式如式I所示。鹽酸帕洛諾司瓊是親和性較強的5-HT3選擇性受體拮抗劑，由瑞士Hellsin公司開發，2003年在美國上市，現已在全球十多個國家上市，用于預防和治療化療引起的急性或延遲性惡心、嘔吐，還用于預防和治療術后惡心、嘔吐。?

從鹽酸帕洛諾司瓊的結構式可以看出，其有兩個手性中心，即四個光學異構體：S.S、S.R、R.R、R.S型異構體，其中S.S型異構體具有生物學效應；另外三個異構體無活性。為了保證終產品中異構體數量最少，目前已有的工藝都會使用到手性原料，這樣制備得到的產品中就只有一種無活性異構體，即R.S型異構體。現有技術（如US7737280、US8093391）為了去除此異構體，一般會采用醇類溶劑或甲苯等反復重結晶，大大影響了產品的收率，并且將R.S型異構體去除棄掉也造成極大浪費。現有技術中沒有公開將鹽酸帕洛諾司瓊的R.S型無活性異構體轉化為活性的S.S型異構體的方法。?

CN101157691A(CN200710156229.4)公開了一種高純度的鹽酸帕洛諾司瓊的新的生產工藝。將合成的鹽酸帕洛諾司瓊粗品溶解后上硅膠層析柱，經多次洗脫后，收集目標組分，目標組分經過重結晶，得到鹽酸帕洛諾司瓊成品。該專利文件的說明書第1-2頁背景技術部分記載了鹽酸帕洛諾司瓊三種合成工藝，通過路線1、路線2、路線3合成得到鹽酸帕洛諾司瓊的粗品，本申請引用該專利文件的全文作為現有技術。?

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明旨在提供一種鹽酸帕洛諾司瓊異構體的轉化方法，將無活性的鹽酸帕洛諾司瓊R.S型異構體轉化成生物學活性的鹽酸帕洛諾司瓊S.S型異構體。?

本發明的技術方案如下：?

一種鹽酸帕洛諾司瓊R.S型異構體轉為S.S型異構體的方法，包括以下步驟：?

（1）取鹽酸帕洛諾司瓊粗品經過一次精制后母液的回收固體放入反應瓶中，加入水或醇水溶液溶解，加入鈀碳或氫氧化鈀催化劑，開啟攪拌，用氫氣將反應瓶中空氣充分置換后，加壓至0.05-1.5MPa，室溫攪拌反應1-50h；得反應液；?

（2）用氮氣或氬氣充分置換上述反應瓶中的氫氣后，將溫度設定在0-80℃，再將氮氣或氬氣加壓至0.05-1.5MPa，繼續攪拌步驟（1）中的反應液，直至用高效液相色譜（HPLC）檢測無活性異構體含量降至50%以下時，視為轉化完成。?

上述轉化方法中，還包括以下步驟：?

（3）向上述步驟（2）轉化完成的反應液的反應瓶通入氫氣，充分置換反應瓶中的氮氣或氬氣，然后加壓至0.05-1.5MPa，在0-80℃范圍內攪拌反應40~80h，至反應完全；?

（4）將步驟（3）所得反應液抽濾，減壓蒸干濾液；蒸干后的固體再用醇溶劑攪拌洗滌，抽濾，烘干濾餅；?

（5）步驟（4）得到的濾餅用醇溶劑溶解，加熱攪拌回流至固體物全部溶解，在回流狀態下滴加極性較小的第二種溶劑，滴加完畢停止加熱，抽濾，烘干濾餅；?

（6）步驟（5）得到的濾餅用醇或醇水溶液溶解，加熱攪拌回流至固體全部溶解，趁熱抽濾，濾液自然冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥，得鹽酸帕洛諾司瓊活性異構體S.S型異構體。?

本發明步驟（1）所述的鹽酸帕洛諾司瓊粗品一次精制母液的回收固體中無活性R.S型異構體含量大于活性鹽酸帕洛諾司瓊活性S.S型異構體含量即可進行轉化。優選的，步驟（1）所述的鹽酸帕洛諾司瓊粗品一次精制母液的回收固體中鹽酸帕洛諾司瓊無活性R.S型異構體含量大于80%，進一步優選大于90%。?

步驟（1）中所述的醇水溶液中醇與水的體積比無特別要求，只要能溶解固體即可。本發明優選醇水溶液中醇：水的體積比（v/v）為1~4:1；所述的醇選自乙醇、甲醇、異丙醇等，優選乙醇。?

根據本發明優選的，步驟（1）所述的鈀碳為10%鈀碳（英文名稱：Palladium10%on?Carbon，CAS號：7440-05-3）；所述的氫氧化鈀為10%氫氧化鈀；其中10%均指鈀的含量，質量比，這屬于本領域的常規表示。本領域技術人員公知，鈀碳和氫氧化鈀在空氣中容易自燃，為了避免燃燒，根據本領域的常識，技術人員常把鈀碳或氫氧化鈀用溶劑潤濕后再加入反應中。?