[發明專利]卡培他濱的中間體5′-脫氧-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷的制備方法

無效

• 申請號: 201210582450.7
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN102993254A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 蘇曼;趙孝杰;曲春生
• 申請（專利權）人: 山東鉑源藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 宋永麗

1.卡培他濱的中間體5′-脫氧-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于：包括下述步驟：

①取5-氟胞苷溶于丙酮中，然后加入對甲苯磺酸，再加入2,2-二甲氧基丙烷，室溫下攪拌反應2小時，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液使反應液呈弱堿性，過濾，濾液濃縮至干，用乙酸乙酯重結晶得到2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷，其中5-氟胞苷：丙酮：對甲苯磺酸：2,2-二甲氧基丙烷的摩爾比為1：67.5：1.3-1.5：4.9-5.1；

②取2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷與溴化亞砜置于二甲基甲酰胺中，室溫攪拌反應2-2.5小時，蒸干后得油狀物，將油狀物溶于35-45℃的乙酸乙酯中，過濾，濾液加入正己烷，降溫析晶，過濾后得到5′-溴代-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷，其中2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷與溴化亞砜的摩爾比為1：1.1-1.2；

③將5′-溴代-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷溶于甲醇中，加入三乙胺及鈀碳，通氫氣還原反應1-2小時，反應液過濾，濾液濃縮至干，用乙酸乙酯重結晶，得到5′-脫氧-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷，其中5′-溴代-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷：三乙胺：鈀碳的重量比為3：1：0.15-0.2。

2.根據權利要求1所述的卡培他濱的中間體5′-脫氧-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于：步驟②中的2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷與溴化亞砜的摩爾比為1：1.1；步驟③中所述的5′-溴代-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷：三乙胺：鈀碳的重量比為3：1：0.2。

3.根據權利要求1所述的卡培他濱的中間體5′-脫氧-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于：步驟①中所述的5-氟胞苷：丙酮：對甲苯磺酸：2,2-二甲氧基丙烷的摩爾比為1：67.5：1.3：4.9；步驟③中所述的5′-溴代-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷：三乙胺：鈀碳的重量比為3：1：0.15。

4.根據權利要求1所述的卡培他濱中間體5′-脫氧-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于：包括下述步驟：

①取5-氟胞苷39g溶于750ml丙酮中，加入對甲苯磺酸42.6g，再加入2,2-二甲氧基丙烷94.3ml，室溫下攪拌反應2小時，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液使反應液呈弱堿性，過濾，濾液濃縮至干，用乙酸乙酯重結晶得到2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷41g；

②取2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷41g與溴化亞砜33.6g加入500ml二甲基甲酰胺中，室溫攪拌反應2小時，蒸干后得油狀物，將油狀物溶于500mL?45℃的乙酸乙酯中，過濾，濾液加入1.5L正己烷，降溫析晶，過濾后得到5′-溴代-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷41g；

③將5′-溴代-2′,3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷41g溶于400ml甲醇中，加入三乙胺13.7g及鈀碳2.7g，通氫氣反應1小時，用乙酸乙酯重結晶得到5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5-氟胞苷29g。