[發明專利]一種制備利奈唑胺晶型I的方法

無效

• 申請號: 201210581844.0
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103896866A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 安曉霞;李禎;張袁偉;祖遠遠
• 申請（專利權）人: 上海創諾醫藥集團有限公司;江蘇迪賽諾制藥有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明屬于分離純化技術領域。具體地，本發明涉及將利奈唑胺粗品經過溶析結晶方法生產高晶型純度和化學純度的利奈唑胺晶型I的方法。

背景技術

利奈唑胺(Linezolid)，分子式：C₁₆H₂₀FN₃O₄，分子量：337.35，CAS號：165800-03-3，化學名為(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，其分子結構式如下：

利奈唑胺由美國厄普約翰公司(Upjohn?Company)開發，2000年4月獲得美國FDA批準上市，后由輝瑞公司生產上市，用于治療革蘭陽性球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林(MRSA)引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。

WO9507271公開了化合物利奈唑胺及其合成方法，WO0157035公開了利奈唑胺晶型II及其制備方法，CN102260222公開了利奈唑胺晶型V及其制備方法。上述利奈唑胺晶型中，晶型II的熱力學性質最穩定，但是該晶型呈針狀，在流動性、靜電等方面均較差；而晶型I呈片狀，晶習緊密，流動性好、靜電小、便于加工。

Journal?of?Medicinal?Chemistry(1996,39,673-679)最先報道了利奈唑胺晶型I，在乙酸乙酯和正己烷混合溶劑中結晶得到的白色晶體，熔點181.5-182.5°C，IR特征峰：3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm^-1。

CN102070548公開了通過醇類溶劑的蒸發結晶制備利奈唑胺晶型I的方法。其中，通過在高沸點的醇類溶劑中蒸發結晶誘導晶型I成核的方法制備利奈唑胺晶型I，選用的溶劑為高沸點醇類溶劑，蒸出這類溶劑需要的能耗巨大且蒸發速度緩慢，另外按照該工藝制備出的晶型I有結塊現象，外觀和純度均較差。

CN102399200公開了在水中高溫懸浮結晶法制得利奈唑胺晶型I的方法。其中，通過在水中高溫懸浮轉晶制備利奈唑胺晶型I，由于利奈唑胺在水中的溶解度隨溫度變化很大，高溫時溶解度較大，低溫時溶解度較低，降溫過程中會有更穩定的晶型II析出，導致在較低的溫度下晶型I較快地轉為晶型II，采用該制備利奈唑胺晶型I的工藝不穩定，晶型純度不高。

因此，本領域急需一種操作簡便的制備高純度、晶型穩定的利奈唑胺晶型I的方法。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種利用溶析結晶法制備利奈唑胺晶型I的方法，該工藝簡便，除雜效果明顯，能夠有效地將單雜控制在0.05%以下。

本發明提供了一種利奈唑胺晶型I的制備方法，其包括步驟：

(1)將利奈唑胺粗品與第一溶劑混合，過濾，收集濾液；

(2)往步驟(1)得到的濾液中加入第二溶劑，從而析出晶體；

(3)分離析出的晶體，得到經精制的利奈唑胺晶型I；

所述的第一溶劑為A組溶劑和B組溶劑組成的混合溶劑，其中，

所述的A組溶劑包括：二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正丙醇、異丙醇；

所述的B組溶劑包括：石油醚、甲基叔丁基醚、甲苯、鄰二甲苯、二氯甲烷、乙醚、丙酮；

所述的第二溶劑為C_5-12長鏈烷烴或環烷烴。

在另一優選例中，所述的第一溶劑中，所述的A組溶劑和B組溶劑的質量比(w/w)為5：95～20：80；和/或

所述的第一溶劑和第二溶劑的體積比(v/v)為1：0.5～1：2。

在另一優選例中，所述的A組溶劑和B組溶劑的質量比為10：90～15：85。

在另一優選例中，所述的第一溶劑和第二溶劑的體積比(v/v)為1:0.8～1:1.2；更佳地為1:1。

在另一優選例中，所述的A組溶劑為二甲基甲酰胺、正丙醇、正丁醇，或N-甲基吡咯烷酮；和/或

所述的B組溶劑為甲苯或鄰二甲苯。

在另一優選例中，所述的第一溶劑為二甲基甲酰胺和甲苯組成的混合溶劑；其中，二甲基甲酰胺和甲苯的質量比(w/w)為5：95～20：80；較佳地為10：90～15：85。