[發明專利]索拉非尼對甲苯磺酸鹽溶劑化物多晶型物及其制法和用途

有效

• 申請號: 201210581826.2
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103896833A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 安曉霞;申淑匣;王偉
• 申請（專利權）人: 上海創諾制藥有限公司;大豐創諾制藥股份有限公司;上海創諾醫藥集團有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域。具體地，本發明涉及索拉非尼對甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物及其制備方法和用途。

背景技術

索拉非尼對甲苯磺酸鹽(Sorafenib?tosylate)，商品名Nexavar，是由拜耳藥業開發的多靶點新藥，2005年12月經美國食品藥品局(FDA)批準作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。索拉非尼對甲苯磺酸鹽的化學名稱為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺對-甲苯磺酸鹽，其結構式為：

WO2006034797公開了索拉非尼對甲苯磺酸鹽晶型Ⅰ、晶型II和晶型III，以及甲醇溶劑化物和乙醇溶劑化物，同時也公開了這些多晶型物的制備方法。其中，晶型Ⅰ室溫下是熱力學最穩定的，甚至通過懸浮液處理后仍可以穩定儲藏。但晶型Ⅰ的水溶性很差，做成片劑后溶出速度較慢，不利于藥物吸收。晶型II相對晶型I，溶解度、流動性好。但其制備工藝條件中需要-30℃左右的低溫，需要深冷設備；且此工藝重復性差，操作條件稍有誤差，將會得到乙醇溶劑化物而不是晶型II。晶型III的制備需要以甲醇溶劑化物為原料，將其進行脫溶劑處理制備而得，而甲醇溶劑化物和乙醇溶劑化物的晶型穩定性均較差。

因此，本領域仍然需要開發純度高、穩定性好、制備方法簡單的索拉非尼對甲苯磺酸鹽多晶型物。

發明內容

為克服現有技術存在的上述缺陷，本發明提供了三種索拉非尼對甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物的多晶型物。

本發明提供了一種索拉非尼對甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物的多晶型物。

在另一優選例中，所述的多晶型物的純度≥90％，優選地≥95％。

在本發明第一方面中，所述的索拉非尼對甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物的多晶型物為多晶型物NMP-1，其粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：5.25±0.1°、6.71±0.1°、8.43±0.1°、11.64±0.1°、12.58±0.1°、13.12±0.1°、13.42±0.1°、13.69±0.1°、15.85±0.1°、16.28±0.1°、17.15±0.1°、17.78±0.1°、18.08±0.1°、22.52±0.1°、24.25±0.1°、26.21±0.1°。

在另一優選例中，所述的多晶型物NMP-1的粉末衍射圖譜具體特征如表1所示的2θ值：

表1