[發(fā)明專利]一種高收率制備高純度西地那非游離堿的純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210581758.X
• 申請(qǐng)日: 2012-12-27
• 公開（公告）號(hào): CN102993205A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉沫毅;劉清梁;李繼斌;李志強(qiáng);祈偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;G01N30/02
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種純化西地那非游離堿的方法，特別是涉及一種從西地那非游離堿中去除新雜質(zhì)的純化方法。?

背景技術(shù)

枸櫞酸西地那非，商品名為viagra，美國(guó)輝瑞公司于1997?年開發(fā)上市的新型磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制劑，化學(xué)名為5-〔-?2-乙氧基-5（-?4-甲基哌嗪-1-磺酰基）苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮，臨床上主要用于治療性功能障礙。其作用機(jī)理是抑制磷酸二酯酶V的活性，阻止cGMP和cAMP?水解生成相應(yīng)的5-單磷酸核苷酸，提高組織間cGMP?的濃度，抑制平滑肌的松馳，達(dá)到治療的目的。?

到目前為止，枸櫞酸西地那非的化合物專利已經(jīng)過期，但美國(guó)輝瑞公司對(duì)西地那非治療ED的適應(yīng)癥享有專利權(quán)（2019年10月22日），因此該公司以西地那非的枸櫞酸鹽所制造的萬艾可，是目前市面上唯一合法以西地那非作為主要成分的藥物。?

同樣，目前市面上唯一合法生產(chǎn)枸櫞酸西地那非原料藥的廠家為美國(guó)輝瑞公司，其報(bào)道的主要產(chǎn)業(yè)化工藝路線按照嘧啶環(huán)合與磺酰氯化的先后順序主要分兩種（Peter，Gree?Chem.，2004，6，43-48）。?

1、嘧啶環(huán)合在先、磺酰氯化在后（參考專利US?5250534，美國(guó)輝瑞公司，1992年）。該路線采用鄰乙氧基苯甲酰氯（VI）與4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺（VII）縮合，再經(jīng)環(huán)合，磺酰氯化，磺酰胺化，成鹽得到枸櫞酸西地那非。縮合反應(yīng)和磺酰胺化反應(yīng)的收率分別只有40％和49％，且縮合和環(huán)合產(chǎn)物都需要柱層析分離，整條路線總收率低，物耗高。后經(jīng)過該公司自身工藝改進(jìn)后，總收率從原來的9.8%提高到35.9%（均以關(guān)鍵中間體VII為基準(zhǔn)計(jì)算），適用于工業(yè)化生產(chǎn)。目前該路線已不存在專利保護(hù)等法律問題，國(guó)內(nèi)已可以研究申報(bào)生產(chǎn)該原料藥。其合成路線如下所示：?

2、磺酰氯化在先，嘧啶環(huán)合在后（參考專利US5955611，美國(guó)輝瑞公司，1997年）。該路線以鄰乙氧基苯甲酸（VIII）為原料，先經(jīng)過磺酰氯化以及磺酰胺化反應(yīng)后，再與關(guān)鍵中間體（VII）進(jìn)行縮合反應(yīng)，接著進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，最后成鹽得到枸櫞酸西地那非，該工藝總收率為75%（均以關(guān)鍵中間體VII為基準(zhǔn)計(jì)算）。其合成路線如下所示：?

結(jié)合專利的實(shí)際法律狀態(tài)情況，我們依次對(duì)上述兩條工藝進(jìn)行了質(zhì)量研究。?

首先，經(jīng)過對(duì)US?5250534的改進(jìn)工藝（美國(guó)輝瑞公司，1994）進(jìn)行了大量的質(zhì)量研究試驗(yàn)，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)在該工藝路線中，在化合物（I）~（IV）中均發(fā)現(xiàn)一種新雜質(zhì)（I08），該雜質(zhì)的含量從0.02~2%不等。后通過柱層析分離，結(jié)合高分辨質(zhì)譜以及核磁共振等譜圖，確定了新雜質(zhì)（I08）的結(jié)構(gòu)式如下：?

通過雜質(zhì)來源的研究發(fā)現(xiàn)該新雜質(zhì)I08的形成途徑有兩種方式：?

1）物料鄰乙酰氧基苯甲酰氯（VI）自身所帶的雜質(zhì)所產(chǎn)生的后續(xù)反應(yīng)，其合成途徑如方法1所示。?

2）反應(yīng)中間體（IV）進(jìn)行磺酰氯化反應(yīng)的副產(chǎn)物，其合成途徑如方法2所示。?

方法2所產(chǎn)生的雜質(zhì)I08與中間體（IV）的極性差別不大，不易精制去除，一般都含量在0.1%~1.5%。雜質(zhì)I08通過磺酰氯反應(yīng)的累積，一直帶入西地那非游離?

堿（II）的粗品中，根據(jù)粗品取出的方式不同，一般含量在0.1%~2%。?

方法1：?

方法2：?

接著，我們也研究了US5955611所涉及的制備工藝路線二，在（XI）進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)制備西地那非游離堿（II）的過程中同樣發(fā)現(xiàn)了新雜質(zhì)I08，含量0.02~0.5%?不等，其合成途徑如下所示：?

目前，現(xiàn)有文獻(xiàn)中未對(duì)西地那非游離堿的新雜質(zhì)I08進(jìn)行報(bào)道，也沒有任何文獻(xiàn)記載去除該雜質(zhì)的方法。?

另外研究發(fā)現(xiàn)，因?yàn)椋↖I）與I08的極性差別很大，該新雜質(zhì)I08在游離堿精制時(shí)相對(duì)容易；另外試驗(yàn)表明如果在游離堿未純化到可接受限度以下，后續(xù)成鹽后再精制便很難去除下去。?

同時(shí)現(xiàn)有的USP及EP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上均采用等度的分析方法，無法檢出該雜質(zhì)，十分有必要在西地那非游離堿的質(zhì)量控制上確定一種純化方法，確保該雜質(zhì)含量不大于0.1%。?

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種西地那非游離堿的純化方法。?