[發明專利]PPAR-γ其配體在制備治療眼科疾病藥物中的用途

有效

• 申請號: 201210580974.2
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103893177A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 葉紋;張曉燕;肖以欽;張繼明;張瑜;張家瑩;范毅超
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬華山醫院
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61P27/02;A61P9/10;A61P25/00;A61P27/06
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬醫療領域，涉及PPAR-γ其配體在制備治療眼科疾病藥物中的用途，尤其是在制備治療缺血性或神經損傷性眼科疾病藥物中的用途。

背景技術

現有技術公開了過氧化物酶增殖體激活受體(peroxisome?proliferators-activated?receptor-γ，PPAR-γ)是一類配體激活的轉錄因子，屬2型核受體超家族成員，其在糖類和脂類代謝以及細胞增殖分化中起到重要作用，因而PPAR-γ配體曾廣泛應用于糖尿病治療。已知PPAR-γ有兩種配體，其一，為內源性配體，主要包括多不飽和脂肪酸及脂肪酸衍生物，如亞油酸、亞麻酸、二十碳五稀酸、部分前列腺素，白三烯B4，其中15d-PGJ2（15脫氧前列腺素J2）是較強的天然激動劑，活性達到微摩爾級；另一種為化學合成配體（外源性），主要包括噻唑烷二酮類藥物，如，羅格列酮，匹格列酮等，和酪氨酸衍生物（GW7845）等。研究顯示，天然配體特異性較弱，而化學合成配體作用及特異性相對較強。

缺血再灌注損傷是眼科常見的病理過程，涉及眼科多種疾病，包括青光眼急性眼壓升高，糖尿病視網膜病變，高血壓視網膜病變，視網膜血管栓塞，早產兒視網膜病以及影響視網膜血流量的眼科手術等等。視網膜組織發生來源于原始視杯，是中樞神經系統在外周的延伸，其新陳代謝旺盛，在缺血缺氧環境中極易受到損傷，從而引起視功能的改變。在上述疾病發生發展過程中，缺血再灌注損傷是其造成眼部損害的主要原因，且有著部分共同的特點，視網膜損傷除了血液循環障礙所引起的視網膜各層組織形態及功能紊亂外，神經元變性、凋亡、壞死成為損傷后逐步偷走視力的元兇。因此，尋找能夠保護視功能的保護，以及維持損傷后視神經存活及功能的方法成為當下以至今后很長一段時期的熱點研究方向。

發明內容

本發明的目的是提供PPAR-r其配體在制備治療眼科疾病藥物中的新用途，尤其涉及眼科缺血性病變以及神經損傷性病變中視網膜及視功能的保護作用。

本發明所述的PPAR-r其配體選自外源性PPAR-r配體匹格列酮，羅格列酮或酪氨酸衍生物（GW7845）；

本發明中，采用外源性PPAR-r配體進行了動物模型的眼部缺血性及視神經損傷的治療試驗，結果顯示，所述的PPAR-r其配體對視網膜形態學以及視功能具有保護作用，本發明的一個實施例中，采用外源性PPAR-r配體匹格列酮進行動物試驗，結果表明，所述的匹格列酮具有如下作用：

1、能減輕視網膜形態學損傷變化，維持神經節細胞及內叢狀層及整個視網膜厚度；

2、具有在缺血損傷中減少視網膜神經節細胞丟失的作用；

3、具有保護視功能的作用，對視覺電生理包括視網膜電圖、視覺誘發電位均具有保護作用；

4、具有抑制膠質細胞活化所導致的視網膜損傷的作用；

5、具有抑制視網膜急性損傷后炎癥激活的作用；

6、具有抑制視網膜細胞凋亡的作用；

實驗結果表明，本發明的PPAR-r其配體，優選匹格列酮，對視網膜形態學以及視功能具有保護作用，能顯著改善視功能，抑制膠質細胞活化所引起的視網膜炎癥反應，對抗缺血再灌注所引起的視網膜細胞凋亡；所述的PPAR-r其配體可作為治療眼科疾病的藥物，尤其是治療眼部缺血性及視神經損傷疾病的藥物以及改善視功能或抗視網膜細胞凋亡的藥物；用于治療包括青光眼急性大發作，糖尿病視網膜病變，高血壓視網膜病變，視網膜血管栓塞，早產兒視網膜病以及影響視網膜血流量的眼科手術等疾病，進一步改善視功能。

附圖說明

圖1是上丘逆行標記視網膜鋪片視網膜神經節細胞(RGC)計數，

其中，A.為缺血再灌注損傷后7天各組視網膜組織鋪片，熒光顯微鏡觀察結果，顯示只有存活的RGC細胞，能夠有較好的軸漿轉運功能的細胞才能將熒光染料從上丘腦運送至RGC胞體，從而通過激發熒光觀察到存活的細胞；

B為統計學分析圖，顯示正常對照組RGC密度約為2549.2±113.85/mm2，I/R損傷后RGC密度較正常減少53％(p<0.001)，匹格列酮經腹腔給藥組RGC密度約為正常組77％，經眼周給藥組RGC密度約為正常組的74％，與損傷組有顯著統計學差異（p<0.01）；

圖中，RGC，視網膜神經節細胞；Pio，匹格列酮；ip，腹腔注射；po，眼周注射。

圖2為匹格列酮保護大鼠閃光視覺誘發電位（fVEP）實驗結果，