[發明專利]一種穿膜多肽連接拉帕替尼的制備及應用

無效

• 申請號: 201210580890.9
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103897043A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 黃長江;鄭學敏;袁靜;龔珉;孔維苓;徐為人;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K31/517;A61K47/48;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及腫瘤相關的藥物領域，具體而言，本發明涉及一種多肽與拉帕替尼連接形成一種新的藥物，該多肽本身不具有生理活性，但是具有透過血腦屏障的作用，本發明還涉及該多肽的制備方法及其應用。

背景技術

由于血腦屏障的存在，腦瘤的治療是腫瘤學研究的最大挑戰。血腦屏障是機體參與固有免疫的內部屏障之一，由介于血循環與腦實質間的軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包于壁外的膠質膜所組成，能阻擋病原生物和其他大分子物質由血循環進入腦組織和腦室。腦瘤快速增殖、滲透影響周圍的正常組織。目前，放射性治療與化學療法只能延長患者生命4個月，現在化學療法等效果差的原因一部分是由于血腦屏，因此，本發明致力于研究使現有藥物更好的透過血腦屏障。

拉帕替尼（lapatinib）是近年開發的針對EGFR和HER的雙靶點抗腫瘤新藥，是英國葛蘭素史克(GlaxOSmithKline)公司開發的，于2007年3月13日經優先審批程序獲得FDA批準在美國上市，后相繼在澳大利亞、印度、韓國、印度尼西亞、新加坡、中國香港等國家和地區獲批銷售和使用。目前，拉帕替尼用于聯合卡培他濱治療HER2過度表達的，既往接受過包括蒽環類、紫杉醇、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌。在對拉帕替尼的I期臨床研究中，研究者發現對晚期難治性實體瘤患者表現出較好療效或可使疾病趨于穩定，同時證實藥物毒性較小；在對拉帕替尼的II期試驗的結果初步表明拉帕替尼對HER2陽性炎性乳腺癌的療效突出；在對拉帕替尼的III期試驗的結果顯示，拉帕替尼可使中位腫瘤延遲，并且腦瘤轉移的發生也減少，但是這部分的機理還沒有明確的報道，本發明主要針對拉帕替尼透過血腦屏障之后可能會對腦瘤起到較好的抑制作用。

多肽由于其具有極性末端和非極性末端，因此在體內有較高的利用度，由于本身是內源性物質所以毒性小，但是多肽直接作為藥物受到較大的限制，例如其穩定性差，不能口服。近年來，多肽作為藥物輔助功能的應用逐漸成為了新藥研制的熱點之一。細胞穿膜肽（CPPS）通常由5~30個氨基酸組成，典型的一般由8~16個氨基酸。

近些年來多肽和藥物通過共價方式形成組合物的例子很多，例如：多肽Penetratin和阿霉素共價耦合用于治療乳腺癌；多肽TAT和藥物P53共價耦合用于治療眼癌轉移；多肽YTA4與甲氨蝶呤共價耦合治療乳腺癌。

發明內容

以下是本發明的詳細描述：

（1）本發明所述的穿膜肽

本發明所述的細胞穿膜肽，由24個氨基酸組成，而且是親水性和疏水性交替組合的，含有大量的賴氨酸和精氨酸，所述的穿膜肽序列為下述SEQ?ID?NO:1所示的氨基酸序列：

SEQ?ID?NO:1：X₁X₂WWK?X₃WWKX₄?WWKSX₅?WWRKR?KRKX₆

通式I

其中X₁為：甘氨酸或丙氨酸；

其中X₂為：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸；

其中X₃為：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸；

其中X₄為：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸；

其中X₅為：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸；

其中X6為：甘氨酸或者丙氨酸。

所述具有通式I的序列：

SEQ?ID?NO:2:GLWWK?GWWKV?WWKSG?WWRKR?KRKG；

SEQ?ID?NO:3:GLWWK?AWWKG?WWKSG?WWRKR?KRKG；

SEQ?ID?NO:4:GLWWK?GWWKA?WWKSG?WWRKR?KRKG；

SEQ?ID?NO:5:GLWWK?GWWKV?WWKSG?WWRKR?KRKA；

SEQ?ID?NO:6:ALWWK?GWWKP?WWKSG?WWRKR?KRKG；

SEQ?ID?NO:7:ALWWK?VWWKP?WWKSV?WWRKR?KRKV。

優選地：X₃=X₄，所述穿膜肽序列具有通式II