[發明專利]肥大細胞抑制劑在制備抗流感病毒感染藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210580079.0
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103446587A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 汪明;孫侖泉;胡艷欣
• 申請（專利權）人: 汪明;孫侖泉;胡艷欣
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61K31/4535;A61K31/24;A61P31/16
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11360
• 代理人: 李稚婷

技術領域

本發明涉及肥大細胞抑制劑在抑制流感病毒復制和增強宿主抗病毒力的藥物中的應用，以及含肥大細胞抑制劑的藥物組合物及其用途。

背景技術

流感病毒H5N1的快速傳播和高致病性給全世界范圍內家禽和人類的健康造成了巨大的威脅。人類患高致病性流感H5N1死亡率超過50%，患病動物和人類出現發燒、食欲不振、腦炎、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征的并發癥。患者過度的炎癥反應造成的彌漫性肺泡損傷和出血是這種疾病高死亡率的主要原因。在H5N1感染早期，炎性細胞發揮著重要的作用，據報道，在H5N1感染小鼠中，肺部出現大量炎性細胞浸潤現象。中性粒細胞可能是病毒復制和傳播的工具。巨噬細胞分泌TNF-α和其他細胞因子，使人體感染H5N1后損傷更加嚴重。最近研究發現，H5N1假病毒顆粒會影響NK細胞的活化。研究還證實H5N1感染小鼠和人體體內TNF-α、IL-6和CC趨化因子受體2等炎性細胞因子的過度分泌，人們普遍推測“細胞因子風暴”是導致出現病理變化并最終引起死亡的主要原因。但是，抑制細胞因子（TNF-α、IL-6和CC趨化因子受體2、TNF-α受體1、TNF-α受體2、MIP-1α和IL-1R）反應并不能保護動物免受致死性流感病毒H5N1的感染。因此，H5N1感染引起的炎性損傷機制仍存爭議。很可能是人們忽略了其他一些致炎因素，諸如肥大細胞及其介質。

肥大細胞廣泛分布于機體各種組織中，通過分泌大量炎性分子包括強效蛋白酶、細胞因子、趨化因子和花生四烯酸代謝產物，在免疫和炎癥反應中發揮著重要的作用。近來，肥大細胞在腫瘤、寄生蟲、細菌和病毒感染中的作用受到了廣泛的關注。特別是已經證實肥大細胞在一些病毒如HIV-1、登革熱病毒、巨細胞病毒、牛呼吸道綜合征病毒的感染中發揮重要作用，但其在流感病毒感染中的作用仍不明了。因此，探討肥大細胞在流感病毒感染中所發揮的作用，以及對肥大細胞的功能進行抑制后對治療流感病毒感染的潛在治療作用具有重要的臨床意義和社會效益。

當前，防治流感的最有效手段之一是使用滅活流感病毒疫苗來降低流感的發病率。但由于所制備疫苗具有病毒株特異性，每年的疫苗均需使用當年可能流行的病毒株進行制備。另外，疫苗所誘導的免疫反應為IgG型，一般只能保持6個月左右(Castle,ClinicalInfectiousDiseases,31:578-585,2000)。用于治療流感病毒感染的另一種手段是使用抗病毒制劑。這些制劑包括：金剛烷胺（Amamtadine）、金剛乙胺（Rimatadine）、瑞樂沙（Relenza）和達菲（Tamiflu）。臨床結果證明，盡管使用這些制劑對部分患者有一定的療效，但其很容易誘導產生病毒抗性株和具有很強的副作用，特別對中樞神經系統的影響很大(Wenzel，Journal?ofAmerican?Medical?Association,283:1057-1059,2000)。

由此可見，人類面臨的巨大挑戰是尋找一種療效高、副作用小或無副作用、不易誘導產生變異病毒株的新型抗流感病毒制劑和方法。

發明內容

本發明的目的是提供一類有效預防和治療流感病毒感染及其癥狀的方法和藥物組合。

本發明通過研究肥大細胞在流感病毒感染初期發揮的作用和引起的病理損傷中，發現肥大細胞主動參與流感病毒感染引起的初次免疫反應，通過釋放組胺、類胰蛋白酶、IFN-γ，直接引起細胞凋亡或產生細胞因子及其介質，加重感染組織的病理損傷。利用肥大細胞抑制劑，從而提供了一種藥物治療流感的方法和組合物

本發明發現應用肥大細胞抑制劑抑制肥大細胞功能，可以有效抑制流感病毒感染。肥大細胞抑制劑通過影響肺上皮細胞的凋亡過程減輕或消除流感病毒感染造成的組織損傷，從而可顯著地提高現有抗流感病毒藥物的療效。

本發明所述的肥大細胞抑制劑包括，但不限于：肥大細胞脫顆粒抑制劑、類胰蛋白酶抑制劑、抗組胺類抑制劑。

本發明的肥大細胞脫顆粒抑制劑包括兩類，即以色甘酸二鈉為代表的酸性脫顆粒抑制劑和以酮替芬為代表的堿性脫顆粒抑制劑。