[發明專利]3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201210579046.4
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103896935A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 萬真;郭軍;曾傳經;李生炎;李全國;余小兵
• 申請（專利權）人: 江西天新藥業有限公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 王鳳桐;周建秋

1.一種3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：

（1）將液體醇鈉與甲脒鹽酸鹽進行接觸，得到接觸后的產物；

（2）在環合反應條件下，將步驟（1）中得到的接觸后的產物與式（1）所示的化合物進行接觸，得到含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的產物，將得到的含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的產物進行固液分離得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶；

（3）在堿性水解條件下，將4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶與堿性水溶液進行接觸，得到含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的產物；

（4）在縮合反應條件下，且在有機溶劑存在下，將步驟（3）中得到的含有4-氨基-5-氨甲基嘧啶的產物、二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇進行接觸，得到含有式（2）所示的化合物的產物，將含有式（2）所示的化合物的產物進行固液分離得到式（2）所示的化合物；

（5）在環合反應條件下，將酸性水溶液與式（2）所示的化合物進行接觸，得到含有式（3）所示的化合物的產物，將含有式（3）所示的化合物的產物的pH值調節為7-8后，進行固液分離得到式（3）所示的化合物；

（6）在氧化反應條件下，將式（3）所示的化合物與過氧化氫進行接觸，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硫酸鹽的產物后，再與硝酸鹽接觸，得到含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽的產物；

（7）將步驟（6）中得到的含有3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽的產物與堿進行中和后，再進行固液分離得到3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟（1）中，所述液體醇鈉中的醇鈉與甲脒鹽酸鹽的摩爾比為1-1.2：1。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟（1）中，所述液體醇鈉與甲脒鹽酸鹽進行接觸的條件包括：接觸溫度為0-40℃，接觸的時間為10-240分鐘。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟（2）中，以步驟（1）中所述甲脒鹽酸鹽的摩爾量計，所述甲脒鹽酸鹽與步驟（2）中所述式（1）所示化合物的摩爾比為1：0.7-1.2。

5.根據權利要求1或4所述的制備方法，其中，步驟（2）中所述環合反應條件包括：反應溫度為40-80℃，反應時間為1-10小時；優選，步驟（2）中所述環合反應條件包括：反應溫度為60-70℃，反應時間為2-5小時。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟（3）中，相對于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述堿性水溶液中堿的用量為0.007-0.02摩爾。

7.根據權利要求1或6所述的制備方法，其中，步驟（3）中所述堿性水解反應條件包括：反應溫度為80-100℃，反應時間為0.5-2小時；所述堿性水溶液中堿的濃度可以為1-10mmol/ml。

8.根據權利要求1或6所述的制備方法，其中，步驟（3）中所述堿性水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液和氫氧化銨水溶液中的一種或多種。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟（4）中，以步驟（3）中所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的重量計，相對于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述二硫化碳的用量為0.7-1g，所述γ-氯代乙酰丙醇的用量為1-1.4g。

10.根據權利要求1或9所述的制備方法，其中，步驟（4）中，所述縮合反應條件包括：反應溫度為20-40℃，反應時間為1-6小時；優選，步驟（4）中所述縮合反應條件包括：反應溫度為25-35℃，反應時間為3-5小時。

11.根據權利要求1或9所述的制備方法，其中，步驟（4）中，所述有機溶劑為甲醇、乙醇和丙醇中的一種或多種。

12.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟（5）中，相對于1g的所述式（2）所示的化合物，所述酸性水溶液中的酸的用量為0.004-0.016摩爾。