[發明專利]右佐匹克隆微晶及其制備方法

有效

• 申請號: 201210577013.6
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103980278A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 傅麟勇;鄭斯驥;徐良;丁云暉;黃和清
• 申請（專利權）人: 上海中西制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 鐘華

1.一種右佐匹克隆微晶的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：

（1）將右佐匹克隆溶解于含酸化劑的酸性溶液中得到含藥溶液；或者；將右佐匹克隆的水溶性鹽溶解于水中得到含藥溶液；其中，所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑為溶劑A和/或水；所述的溶劑A為能與水任意比例混溶的有機溶劑；

（2）在攪拌條件下，將上述的含藥溶液中加入堿化劑即可。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的右佐匹克隆的水溶性鹽為右佐匹克隆鹽酸鹽和/或右佐匹克隆D-有機酸鹽；其中，所述的右佐匹克隆D-有機酸鹽較佳的為右佐匹克隆D-蘋果酸鹽。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的酸化劑為蘋果酸、鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、乳酸和醋酸中的一種或多種。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的酸化劑的量為使右佐匹克隆完全溶解的最小量的1～1.2倍，較佳的為1～1.05倍；酸化劑與右佐匹克隆的摩爾比值為0.8～1.5，較佳的為0.9～1.2；用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性鹽的水的用量為右佐匹克隆的水溶性鹽質量的50倍以下，較佳的為30倍以下，更佳的為15倍以下。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑A為乙醇、丙二醇、丙三醇和乙二醇中的一種或多種；所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑的量為右佐匹克隆質量的50倍以下，較佳的為30倍以下，更佳的為15倍以下。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的堿化劑為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉和醋酸鈉中的一種或多種；更佳的為碳酸鉀與碳酸氫鉀、碳酸鈉與碳酸氫鈉、氫氧化鈉與碳酸氫鈉、氫氧化鈉與蘋果酸鈉、氫氧化鈉與碳酸鉀、或者，氫氧化鈉與枸櫞酸鈉。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，當含藥溶液為右佐匹克隆溶解于含酸化劑的酸性溶液中得到時，所述的酸化劑和堿化劑的組合為下述任一組：

酸化劑為鹽酸，堿化劑為氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉；其中，堿化劑與鹽酸的摩爾比較佳的為0.95～1.2，更佳的為0.99～1.1；

酸化劑為蘋果酸，堿化劑為碳酸鉀或碳酸鈉；其中，碳酸鉀或碳酸鈉與蘋果酸的摩爾比較佳的為0.95～1.2，更佳的為0.99～1.1；

酸化劑為蘋果酸，堿化劑為氫氧化鈉和碳酸鈉；其中，氫氧化鈉和碳酸鈉與蘋果酸的摩爾比較佳的為0.95～1.2，更佳的為0.99～1.1；

酸化劑為蘋果酸或酒石酸，堿化劑為氫氧化鈉和碳酸鉀；其中，堿化劑與酸化劑的摩爾比較佳的為1.0～1.20；

酸化劑為枸櫞酸，堿化劑為枸櫞酸鈉；其中，堿化劑與酸化劑的摩爾比較佳的為1.0～1.20，更佳的為1.17；

當含藥溶液為右佐匹克隆的水溶性鹽溶解于水中得到時，堿化劑為氫氧化鈉和碳酸鈉的組合、碳酸鉀或碳酸鈉；其中，所述的堿化劑與右佐匹克隆的水溶性鹽的摩爾比較佳的為0.95～1.2，更佳的為0.99～1.1。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的含藥溶液中還含助劑，所述的助劑為水溶性載體、表面活性劑和增溶劑中的一種或多種；所述的助劑的用量為右佐匹克隆質量的0.1～10倍，較佳的為右佐匹克隆質量的0.5～5倍；所述的助劑的加入較佳的為在所述的溶解的同時或者在得到所述的含藥溶液之后加入；

其中，所述的水溶性載體較佳的包括甘露醇、聚維酮、蔗糖、聚乙二醇、乳糖、羥丙基-β-環糊精和麥芽糖醇中的一種或多種；所述的聚乙二醇優選聚乙二醇數均分子量范圍400-8000；

所述的表面活性劑和增溶劑較佳的包括泊洛沙姆、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種。

9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為水時，所述的溶解的條件為30℃～70℃；當所述的溶劑為乙醇水溶液時，所述的溶解的條件為30℃～60℃；所述的攪拌的條件為線速度≥30米/分鐘，較佳的為線速度50～150米/分鐘。

10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的堿化劑為將堿化劑溶解于水后使用；所述的堿化劑的水溶液濃度為1%～30%，較佳的為5%～20%，所述的百分比為堿化劑占堿化劑的水溶液總量的質量百分比。