[發明專利]基于隨機優化的老年癡呆致病機理的分析方法

有效

• 申請號: 201210576323.6
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103902851A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 彭豐斌;魏彥杰;張慧玲
• 申請（專利權）人: 中國科學院深圳先進技術研究院
• 主分類號: G06F19/12
• 分類號: G06F19/12
• 代理公司: 深圳市科進知識產權代理事務所(普通合伙) 44316
• 代理人: 宋鷹武

【技術領域】

本發明涉及生物信息學，特別涉及一種基于隨機優化的老年癡呆致病機理的分析方法。

【背景技術】

蛋白質折疊研究蛋白質在短時間內從一級結構（亦即一維多肽鏈）折疊成天然三維結構，形成具有生命功能的大分子。生物體的遺傳信息（DNA）通過RNA轉錄和翻譯過程傳遞給蛋白質，因此蛋白質折疊也被稱為第二遺傳密碼。通過蛋白質折疊研究可以揭示生命遺傳信息的表達和功能傳遞的奧秘。蛋白質在從一級結構折疊到天然三維結構的過程中，可能發生誤折疊或聚集，其結構和功能也受到破壞，從而引起‘折疊病’，例如老年癡呆癥。

老年癡呆癥又叫阿爾茨海默病，是一種中樞神經系統變性病。老年癡呆癥起病隱襲，病程呈慢性進行性，是老年期癡呆常見的一種類型，主要表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀，嚴重影響社交、職業與生活功能。目前，美國500多萬老年癡呆癥患者每年的花費是1830億美元；中國的老年癡呆癥患者也有500-600萬。蛋白質折疊研究有助于蛋白質分子藥物的設計，因此，蛋白質折疊研究對探索老年癡呆癥致病機理以及對老年癡呆癥的預防和治療將起重大的幫助作用。

對于一個有100個氨基酸的蛋白質，假設每個氨基酸有10個構象，其構象數目即有10¹⁰⁰；進一步假設搜索每個構象需要10-15秒，按照目前最快的千萬億次計算機處理速度，要搜索所有的蛋白質結構空間至少需3×10⁷⁷年。因此，搜索蛋白質全部結構空間不現實，這也對蛋白質結構高效搜索算法提出了非常高的要求。

蛋白質折疊算法依賴于一個基本假設，即蛋白質的天然結構是蛋白質自由能最低的結構。傳統的分子動力學模擬和蒙特卡洛模擬方法在蛋白質折疊研究時，低溫下的模擬會‘陷’在蛋白質能量的局部最優區間，很難‘跳’出來從而找到全局最優解。

經典的WangLandau算法屬于隨機優化領域，WangLandau算法能解決生物醫學、統計物理等多個領域復雜的問題。例如，蛋白質折疊研究，該算法有兩個最顯著的優點：第一，該算法不會局限在局部最小能量狀態，因而能搜索到全局最小能量狀態；第二，該算法可模擬和計算出蛋白質系統的態密度，因而可進一步求解得到寬廣溫度范圍內的熱動力學量，如比熱，實現對蛋白質系統進行定量分析。

【發明內容】

本發明要解決的技術問題在于提高隨機優化的老年癡呆致病機理的高效方法精度和速度。

為此，本發明提供一種基于隨機優化的老年癡呆致病機理的分析方法，包括以下步驟：

S1、確定能量模型：采用ECEPP能量力場模型以及角度坐標系；

S2、搜索最小自由能蛋白質構型：包括

主進程，

S211、局部最小化方法獲得能量上界E_min和能量下界E_max，初始化蛋白質系統的態密度對數S(E)、修正因子df，df|_E＝(κΘ(E₀-E)+1)lnf，

其中，Θ(E₀-E)為Heaviside分段函數，κ、E₀、f是模型的參數；

S212、進行Metropolis式的隨機變動，構建新構型，計算能量E_new、并修改E_min或E_max為E_new；

S213、重復步驟S212，完成進程間通信，計算全局S(E)；廣播全局S(E)至所有從進程；

S214、執行步驟S212至步驟S213的迭代，E_min三次保持，迭代終止；

從進程，

S221、局部最小化方法獲得能量上界E_min和下界E_max，初始化蛋白質系統的態密度對數S(E)、修正因子df，df|_E＝(κΘ(E₀-E)+1)lnf，

其中，Θ(E₀-E)為Heaviside分段函數，κ、E₀、f是模型的參數；

S222、進行Metropolis式的隨機變動，構建新構型，計算能量E_new、并修改E_min或E_max為E_new；

S223、重復步驟S222，完成進程間通信，接收步驟S213計算的全局S(E)；