[發(fā)明專利]氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不對稱合成方法、相關(guān)中間體及原料制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210575903.3
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103896826A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 祁彥濤;王博
• 申請（專利權(quán)）人: 上海樸頤化學(xué)科技有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56;C07D211/74
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 王潔

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物Xeljanz（tofacitinib，托法替尼）的手性中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不對稱合成方法、相關(guān)中間體及原料制備方法。

背景技術(shù)

Xeljanz（tofacitinib，CP-690550）是輝瑞公司開發(fā)的一種JAK抑制劑，用于對氨甲喋呤（MTX）治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的成人患者，于2012年11月首先在美國批準(zhǔn)上市。氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶（I）是合成CP-690550的關(guān)鍵中間體。

輝瑞公司提供了最初的合成氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的文獻(xiàn)，Org。ProcessRes.Dev。2003,7,115.中，以4-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過上芐基還原、硼氫化氧化、繼續(xù)氧化成酮并與甲胺還原胺化，得到N-芐基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，如路線1所示。這種方法雖然已經(jīng)可以公斤級生產(chǎn)，但其中羥基的氧化產(chǎn)生的二甲硫醚味道難聞，硼氫化氧化這一步后處理要用到大量的溶劑，對工業(yè)生產(chǎn)來說不太方便；而且得到的產(chǎn)物是一對對映異構(gòu)體，需要進(jìn)一步的拆分才能得到(3R,4R)-N-芐基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。

路線1

輝瑞的另外一篇文獻(xiàn)Org。Process?Res.Dev。2005,9,51.中提供了第二種方法，如路線2所示。它以4-甲基-3-氨基吡啶為起始原料，通過上保護(hù)，氫化等幾步得到了N-芐基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。這種方法也存在著原料4-甲基-3-氨基吡啶較貴，總產(chǎn)率低等問題，而且與路線1一樣最后需要拆分才能得到光學(xué)純的產(chǎn)物。

路線2

此后，J.?Med。Chem.2008,51,8012.中報道了另外一種方法，可以合成相似的4個異構(gòu)體，如路線3所示。但是該方法路線太長，而且要用的Grubbs試劑、二氧化鉑等昂貴的催化劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

路線3

最近，Synthesis2011,8,1208.中報道了用手性輔基誘導(dǎo)合成式（I）類似物的方法，以氮保護(hù)的3-哌啶酮-4-羧酸乙酯為原料，(R)-1-苯乙胺為手性輔基，發(fā)生還原胺化反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生兩個手性中心；然后再通過5步反應(yīng)得到(3R,4R)-N-叔丁氧羰基-3-甲氨基-4-甲基哌啶（I）。

路線4

此法的缺點(diǎn)在于，氫化反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生手性時，需要用到昂貴的手性配體，而且de值只用71%；另外反應(yīng)步驟長，還需5步反應(yīng)才能得到(3R,4R)-N-叔丁氧羰基-3-甲氨基-4-甲基哌啶（I）。因此，開發(fā)一種成本低、工藝流程短、純度高的合成技術(shù)，將具有巨大的市場應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，提供一種氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不對稱合成方法、相關(guān)中間體及原料制備方法，該氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不對稱合成方法與Synthesis2011,8,1208.中報道相似，同樣以(R)-1-苯乙胺為手性輔基，利用手性誘導(dǎo)一步還原胺化構(gòu)建了兩個手性中心；但本發(fā)明的工藝合理，路線簡潔，所得的產(chǎn)品ee值較高，而且原料便宜，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明首先提供了一種氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的不對稱合成方法，如路線5所示。式(III)的4-甲基-3-哌啶酮化合物與手性胺(R)-1-苯胺發(fā)生脫水反應(yīng)，得到的手性烯胺化合物(IX)經(jīng)還原例如在雷尼鎳或鈀碳的催化下氫化，得到de值很高的手性結(jié)構(gòu)的式(II)化合物。

式(II)化合物可以通過兩種方式合成得到式(I)化合物，其一、式(II)化合物先上甲基得到式(IV)化合物，然后氫化除去甲基芐胺的手性輔基；其二、式(II)化合物進(jìn)一步催化氫化除去甲基芐胺的手性輔基得到式(V)化合物，然后在氨基上上甲基。最后都能得到氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)。其中，R為氨基保護(hù)基或氫，包括C_1-4烷氧羰基、芐氧羰基或芐基。