[發明專利]鈀催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法

無效

• 申請號: 201210573656.3
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103012370A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 史炳鋒;陳凱;蔣懷志;張碩卿
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D215/40
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 韓介梅

技術領域

本發明涉及一種鈀催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法，屬于導向的過渡金屬催化的碳氫鍵活化碳碳鍵偶聯領域。

背景技術

取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物是一些具有生物活性天然產物的構成片段；更重要的是，隨著生物化學合成、分離和測試技術的發展，在許多存在氨基酸或乳酸片段的藥物分子或藥物中間體中，若只使用天然氨基酸并不能達到較高的生物活性或者生物兼容性，因此，在氨基酸或多肽類藥物研發中，通過用非天然氨基酸或乳酸片段代替天然氨基酸以增強其生物活性，已經成為一種共識。部分藥物及天然產物結構如圖所示：?

通過導向的過渡金屬催化碳氫鍵活化碳碳鍵偶聯來構筑特定位置的芳基化是過渡金屬催化應用于合成的一大特色,?最近一些文獻報道了不同條件下不同導向基導向下鈀活化特定位置的sp³碳氫鍵從而偶聯碳碳鍵，參見（B.?V.?Subba?Reddy,?Leleti?Rajender?Reddy,?and?E.?J.?Corey,?Org.?Lett.,?2006,?Vol.?8,?No.?15,?3391-3394;?Dmitry?Shabashov?and?Olafs?Daugulis,?J.?Am.?Chem.?Soc.?2010,?132,?3965–3972;?Ly?Dieu?Tran?and?Olafs?Daugulis,?Angew.?Chem.?Int.?Ed.?2012,?51,?1?–?5;?Xisheng?Wang,?Dasheng?Leow,?and?Jin-Quan?Yu,?J.?Am.?Chem.?Soc.?2011,?133,?13864–13867;?Ramesh?Giri,?Nathan?Maugel,?Jiao-Jie?Li,?Dong-Hui?Wang,?Steven?P.Breazzano,Lindsey?B.?Saunders,?and?Jin-Quan?Yu,?J.?Am.?Chem.?Soc.?2007,?129,?3510-3511;?Dong-Hui?Wang,?Masayuki?Wasa,?Ramesh?Giri,?and?Jin-Quan?Yu,?J.?Am.?Chem.?Soc.?2008,?130,?7190–7191）。這些方法都涉及導向的過渡金屬催化，這一類導向下的過渡金屬催化碳-氫鍵活化官能團化一方面依賴于底物的結構以及導向基的導向能力。

目前在過渡金屬催化碳氫鍵活化芳基化領域，一方面對于sp³?C-H較難活化，另一方面對于甲基的芳基化構筑存在單雙取代選擇性的問題，因此進一步開發鈀催化丙氨酸及乳酸類化合物β位單芳基的合成方法，對天然產物的合成以及新藥篩選等都有重要意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種反應溫和、操作簡便、產物產率以及單雙芳基化選擇性高的鈀催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法。

鈀催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法，其特征是以氮端或氧端保護、羧基端引入8-氨基喹啉的丙氨酸或乳酸為原料，以芳基碘為芳基化試劑，以醋酸鈀或三氟醋酸鈀為催化劑，以銀鹽作為添加劑，在有機溶劑中，在75^?oC反應3~24小時，經柱層析純化分離，獲得取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物，所述的芳基碘與原料的摩爾比為1.2~3：1，催化劑使用量為原料的5~10?%摩爾當量，添加劑銀鹽使用量為原料的1.0~2.0摩爾當量，

反應式為：

式中：當X為氮原子時，原料為丙氨酸衍生物，保護基PG為鄰苯二甲?；?；

當X為氧原子時，原料為乳酸衍生物，保護基PG為甲基、芐基或取代甲基或芐基；

R為三氟甲基、氟、碘、氰基、硝基、醛基、酯基、C₁~C₄的烴基、C₁~C₄的烴氧基、C₁~C₄的?；?、C₁~C₄的酰氧基或C₁~C₄的酰氨基，同時可以帶有兩個或三個相同或不同類型的取代基，取代位置分別是鄰位、間位、對位或者多取代。

本發明中，所述的銀鹽可以是四氟硼酸銀、氧化銀、碳酸銀、醋酸銀、氟化銀或三氟甲磺酸銀。