[發明專利]一種開關型NO程序性供體的制備方法

在審

• 申請號: 201210572897.6
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103012618A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 萬錒俊;徐青;周元敬
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K47/48;A61K33/00;A61P35/00;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 上?？剖⒅R產權代理有限公司 31225
• 代理人: 蔣亮珠

1.一種開關型的NO程序性供體的制備方法，其特征在于，該方法將接枝分子開關功能基團的殼聚糖或殼聚糖衍生物加入到甲醇鈉的無水甲醇溶液中，通入NO，在加壓條件下反應制得NO供體，同時，可再經O²取代進一步制得O²取代NO供體，利用開關型功能基團的光致異構或溫致異構性能，獲得具有刺激響應型分子開關功能的親核NO供體及其O²取代衍生物，其在靶器官或靶細胞于分子水平上實現“生成NO”即“開門”釋放的程序控制釋放過程。

2.根據權利要求1所述的一種開關型的NO程序性供體的制備方法，其特征在于，所述的方法具體包括以下步驟：

(1)在室溫下，向高壓反應釜中加入含開關型功能基團的殼聚糖或殼聚糖衍生物、甲醇鈉的無水甲醇溶液，Na⁺/NH的摩爾比是2-5∶1；

(2)反應釜首先用N₂置換3-5次，然后通NO氣體，維持壓力50-120psi，溫度控制在15-35℃，攪拌反應5-9天后，用N₂吹走未反應的NO氣體；

(3)反應體系過濾，濾餅依次用無水甲醇、無水乙醚洗滌3-5次，室溫下真空干燥10-24小時，得到含分子開關功能基團的殼聚糖或殼聚糖衍生物的開關型的NO程序性供體；

(4)進一步將一定量的含分子開關功能基團的殼聚糖或殼聚糖衍生物的開關型的NO程序性供體、DMF，置于反應器中，用N₂置換3-5次，密封冰浴下緩慢加入溴代烷，反應2-5小時后，升溫至室溫攪拌40-60小時；

(5)反應體系過濾，濾餅依次用無水乙醚洗滌3-5次，室溫下真空干燥12-30小時，可得到分子開關型O²取代親核NO供體。

3.根據權利要求2所述的一種開關型的NO程序性供體的制備方法，其特征在于，所述的殼聚糖或殼聚糖衍生物為具有不同脫乙酰度的水溶性殼聚糖、羧甲基殼聚糖、殼聚糖季銨鹽中的一種或多種，粘均分子量為2-80萬。

4.根據權利要求2所述的一種開關型的NO程序性供體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的開關型功能基團為含分子開關功能基團的化合物，包括偶氮苯類化合物、二芳基烯類化合物，含脂肪鏈烴、芳香環或雜環、以及含鹵素、膽固醇酯基團或硫酸酯基團的偶氮苯類或二芳基烯類化合物的衍生物。

5.根據權利要求4所述的一種開關型的NO程序性供體的制備方法，其特征在于，所述的開關型功能基團為偶氮苯或二芳基烯。

6.根據權利要求2所述的一種開關型的NO程序性供體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的含開關型功能基團的殼聚糖或殼聚糖衍生物中開關型功能基團的含量是2～50wt％。

7.根據權利要求2所述的一種開關型的NO程序性供體的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的DMF與溴代烷的體積比為3～10∶2～5，所述的含分子開關功能基團的殼聚糖或殼聚糖衍生物的開關型的NO程序性供體與DMF的質量體積比為2～5∶30～100。

8.根據權利要求2所述的一種開關型的NO程序性供體的制備方法，其特征在于，所述的分子開關型O²取代親核NO供體中O²取代基為烷基或溴代烷基。