[發明專利]含有多柔比星結構的非線性聚合物以及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210572817.7
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103897173B
• 公開（公告）日: 2018-03-02
• 發明（設計）人: 張雅珍;李鐵力;白毅
• 申請（專利權）人: 張雅珍
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C08G63/91;A61K47/60;A61K31/704;A61P27/02;A61P9/10
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技術領域

本發明公開了含有多柔比星結構的非線性聚合物以及該聚合物的制備方法和用途。

背景技術

多柔比星是一種抗有絲分裂并且極具細胞毒性的藥物。多柔比星能成功抑制多種惡性腫瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤。其作用機理是藥物可穿透進入細胞，與染色體結合。藥物結構中的平面環插入堿基對之間從而與DNA結合形成復合物，嚴重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質合成。但通過該機制產生抗增生作用所需的多柔比星濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高。此外多柔比星還與氧化還原作用有關，可參與反應得到細胞毒化合物，如過氧化物、活性的氫氧基和過氧化氫等。多柔比星的作用部位可能在細胞膜，目前多柔比星針對各種疾病的藥效學作用還沒有在科學界達成共識，針對每種疾病的作用機制都沒有共性，有待進一步的科學研究得以解釋。

多柔比星目前應用廣泛，但是在臨床角度往往需要將其變成鹽，例如多柔比星，常見藥用形式是鹽酸多柔比星，即需變成鹽酸鹽，因多柔比星本身溶解度很低，不轉化成鹽的形式，無法應用。而變成鹽酸鹽后，多柔比星的藥效學功能大幅下降，因此這給臨床應用帶來很大困難。

多柔比星的另一個缺點是由于本身強的細胞毒作用，因此本身的毒性很大，經常在使用后10天左右出現明顯的骨髓抑制，使用一周后，即可表現非常明顯的胃腸道不良反應和心臟毒性，因此用藥時須精準計算后才能應用，而且此藥的半衰期很短，同樣給應用帶來局限。

本發明的制備方法，可以使制備的含有多柔比星的新結構在水中溶解，延長半衰期，此制備方法一并解決了應用局限性，并使其在年齡相關性黃斑變性疾病中發揮非常好的作用效果。

發明內容

本發明的內容如下：

本發明公開了下式I所示的多柔比星偶聯的多嵌段聚合物，其結構如下：

其中聚合物中的聚乙二醇分子量為100-200000，m＝1-500之間的整數，優選m＝1-300之間的整數，n＝1-300，優選1-200的整數。

1的聚合物的制備方法：

1)含有羥基結尾的6臂聚乙二醇A和乙?；墓锒岱磻玫骄酆衔顱，其中m＝1-500的整數，優選1-300；n＝1-300，優選1-200

2)聚合物B與多柔比星C反應得到最終產物；

化合物A；

聚合物B；

多柔比星C

其中多柔比星和以羥基結尾的6臂聚乙二醇商購。合成的含有多柔比星的新化合物的最終產物的所述化學步驟所需溶劑選自：苯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

新制的化合物可以制備成適于局部給藥的納米制劑，微球制劑。用途為制備治療年齡相關性黃斑變性的藥物。

本發明的制備方法具體如下：

1)將癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸；

2)將乙?；?癸二酸與帶有羥基結尾的6臂聚乙二醇化合物A混合，在100-200℃下反應，反應時間10min至10h；待反應混合物冷卻后，洗滌，干燥得到聚合物B；

3)將多柔比星C與聚合物B至于溶劑中1-96小時，超聲反應1-30分鐘后，在烘箱中撫育得到式I聚合物，而后在0-零下30℃中均質器高速攪拌1-10分鐘，旋轉揮發得到粗產物，后處理得到終產物式I聚合物的納米制劑。

其反應方程式如下：

即

本發明得到的含有多柔比星結構的聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比多柔比星延長很多，該類新化合物在治療年齡相關性黃斑變性的模型時效果極佳。

在本專利制備的終產物制成的納米制劑在治療眼部疾病的比較中，本專利新化合物的藥物治療效果非常好，完全超越由聚合物直接包裹多柔比星(并未與多柔比星偶聯)的納米制劑。

附圖說明：

圖1實施例1的終產物的核磁共振圖譜。

圖2實施例1制成的納米粒子、本反應合成的癸二酸-乙二醇聚合物直接包裹多柔比星納米粒和多柔比星普通制劑的藥物累計釋放度和時間關系圖。

具體實施方式