[發明專利]磷酸硒鹽復合物的醫藥用途

有效

• 申請號: 201210572201.X
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103040864A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 李福初;彭鋒
• 申請（專利權）人: 深圳福山生物科技有限公司
• 主分類號: A61K33/42
• 分類號: A61K33/42;A61P35/00;A61P3/02;A61P27/12;A61P9/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;李渤

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及磷酸硒鹽復合物的醫藥用途。

背景技術

自1957年發現硒是人類和動物必需的微元素以來，科學家先后發現了14種硒酶和硒蛋白，分別是4種谷胱甘肽過氧化物酶、3種甲狀腺素脫碘酶、3種硫氧還蛋白還原酶、硒代磷酸合成酶2、硒蛋白w、硒蛋白p和15KDa硒蛋白，這些硒酶和硒蛋白除了硒蛋白p外，序列都只含一個硒代半胱氨酸殘基（這是酶的活性中心位點）。硒酶和硒蛋白在調節細胞還原狀態，清除體內產生的過量活性氧物質等方面發揮著重要作用。

目前，越來越多的證據表明，硒在防癌抗癌方面有著重要意義。根據對許多不同地區的研究，發現腫瘤引發的死亡率與硒的地理分布存在著負相關的關系。1969年，Shamberger等首先報導了美國一些城市和地區土壤及谷物中的硒水平與人類癌癥的發病率之間存在著負相關關系。將美國的州和城市分成高、中、低硒地區，發現膳食中硒水平與幾種消化道的死亡率呈負相關關系。Shamberger將這方面的研究工作擴展到27個國家和地區，結果表明，癌癥的死亡率與這些國家中主食的硒含量呈負相關關系。該研究中包括的癌有乳腺癌、子宮癌、直腸癌、前列腺癌及血癌等。

大量流行病學研究和干預實驗顯示，硒化合物在預防前列腺癌、肝癌、皮膚癌、食管癌、肺癌、直腸癌等癌癥方面發揮著重要作用。中國醫學院于樹玉等從1982年起對肝癌高發的啟東縣居民進行補硒預防肝病的實驗，歷時三年，結果表明，補硒能降低人群肝炎和肝癌的發病率。Yohizawa等在1998年報道趾甲硒水平（1987年測定）較高的人群患前列腺癌危險（1989年至1994年期間診斷）僅是趾甲硒水平較低的人群的一半。Clark等最先通過臨床研究發現補硒（硒酵母）能預防前列腺癌。

目前美國正在進行一個硒和維生素E癌癥預防試驗（簡稱SELECT）。這個隨機的、前瞻性的、雙盲實驗從2001年開始，預計到2013年結束。研究者試圖通過對32400名健康男性進行跟蹤調查，考察單獨使用硒、單獨使用維生素E，以及兩者結合使用能否降低健康人患前列腺癌的風險。

流行病學的發現已將硒缺乏與癌癥風險增加相關連。硒的保護作用是各種機制的結合。例如Naithani的綜述（Mini-Reviews?in?Medicinal?Chemistry,?8(7),?Page?657-668，2008）認為硒劑至少在以下分子生物學方面的作用與防癌抗癌相關：（a）硒蛋白/硒酶的保護作用；（b）誘導細胞凋亡；（c）免疫系統的影響；（d）拮抗金屬的解毒作用；（e）滅活核轉錄因子；（f）調節脂氧合酶；（g）對晚期癌癥的作用；（h）氧化應激的還原作用；（i）誘導II相酶；（j）下調雄激素受體；（k）抑制加合物的形成；及（l）細胞周期停滯等。

從硒與癌癥之間的聯系來看，硒化合物對于治療性發明是一個有吸引力的目標。然而，迄今為止還沒有適當的硒劑被批準用于治療癌癥。

Sugie對幾種新合成的有機硒的抗癌作用進行了綜述（Journal?of?Health?Science,?46(6),?422-425?(English)?2000），新合成的有機硒分別是甲氧基苯硒酚（MBS）、苯甲硒氰（BSC）和對苯二亞甲基硒化合物（p-XSC）。其中，MBS可減少苯唑芘誘導的CD-1雌鼠前胃腫瘤，以及氧化偶氮甲烷（AOM）誘導的F344雌性大鼠的結腸、肝、腎腫瘤；BSC對AOM誘導的F344雄性大鼠結腸癌和肝癌前變以及二甲基苯[a]并三苯（DMBA）誘導的SD雌性大鼠的乳腺癌有效；p-XSC可減少A/J雌性小鼠的AOM誘導的結腸癌和4-（甲基）-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK）誘導的肺癌、DMBA誘導的SD雌性大鼠的乳腺癌和4-硝基氧化物（4-NQO）誘導的F344雄性大鼠的舌癌。另外，BSC可增加腎、結腸和小腸的硒依賴的谷胱甘肽過氧化物酶，已發現用BSC處理的大鼠的肝臟細胞色素P450總量增加。用AOM處理后，采用BSC喂飼的實驗組小鼠結腸DNA的O6-甲基鳥嘌呤和7-甲基鳥嘌呤比對照組明顯減少，上述結果顯示喂飼BSC可誘導酶對致癌物的羥化或氧化，減少DNA的烷化。p-XSC抑制NNK誘導的A/J小鼠和F344大鼠的肺氧化損害、大鼠乳腺組織的DMBA-DNA加合物和誘導細胞凋亡。