[發明專利]一種利西拉來注射劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210572013.7
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103893110B
• 公開（公告）日: 2016-11-30
• 發明（設計）人: 王博;鄭春蓮;劉建;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/26;A61K47/02;A61K47/10;A61P3/10
• 代理公司: 深圳市深佳知識產權代理事務所(普通合伙) 44285
• 代理人: 唐華明

技術領域

本發明涉及藥學領域，尤其涉及一種利西拉來注射劑及其制備。

背景技術

GLP-1是人體內一種天然肽類物質，在餐后數分鐘內即可由小腸產生并釋放，能抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素，刺激胰腺β細胞分泌胰島素，但重要的是，在血糖正?；蜉^低時，其并無活性。由于，使用GLP-1受體激動劑治療時，發生低血糖的風險較低，GLP-1受體激動劑現已被廣泛開發用作II型糖尿病的添加治療藥物(add-on?therapy)。

利西拉來（Lixisenatide）是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，是基于具降糖活性的GLP-1類似物Exendin-4的C末端6個賴氨酸殘基的修飾而合成的新型GLP-1類似物，能耐受體內二肽基肽酶Ⅳ(DPP4)的降解作用。利西拉來的結構如式I所示：

式I

作為GLP-1類似物的一種，利西拉來適用于服用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和磺脲類聯用、二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯用的II型糖尿病患者中，不能有效控制血糖的患者的輔助治療，以改善對血糖的控制。

利西拉來作為治療II型糖尿病的藥物，目前在進行臨床III期研究階段，由于利西拉來是一種多肽類物質，性質不穩定，其在腸胃中易分解，且易造成嚴重的胃腸道反應，目前尚未有適合臨床使用的利西拉來劑型上市。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種利西拉來注射劑及其制備方法，本發明提供的利西拉來注射劑性質穩定不易分解且不易引起胃腸道反應。

本發明提供了一種利西拉來注射液，包括利西拉來、pH調節劑、抑菌劑、滲透壓調節劑和注射用水。

本發明提供給的利西拉來注射液中，pH調節劑、抑菌劑和滲透壓調節劑的比例因其種類和用量的不同而不同。

作為優選，利西拉來注射液中利西拉來、pH調節劑、抑菌劑和滲透壓調節劑的質量比為0.5：（0.5~10.5）：（0.5~8.5）：（79.3~99.3）。

更優選地，本發明提供的利西拉來注射液中利西拉來、pH調節劑、抑菌劑和滲透壓調節劑的質量比為0.5:（3~8）:（2.5~6.5）:（84.3~94.3）。

最優選地，本發明提供的利西拉來注射液中利西拉來、pH調節劑、抑菌劑和滲透壓調節劑的質量比為0.5:（5~6）:（4~5）:（88~89）。

優選地，本發明提供的利西拉來注射液的pH值為7~9。

由于利西拉來是一種堿性多肽類物質，在中性偏堿條件下比較穩定，而人體可耐受pH范圍為4~9，因此，本發明提供的利西拉來注射液中采用pH調節劑將利西拉來注射液的pH值調節為7~9以維持利西拉來的穩定。

優選地，本發明提供的利西拉來注射液中pH調節劑為磷酸、檸檬酸、冰醋酸、稀鹽酸中的一種或兩者以上的混合物。

優選地，本發明提供的利西拉來注射液中pH調節劑還包括磷酸氫二鈉。

本發明提供的利西拉來注射液中pH調節劑為磷酸、檸檬酸、冰醋酸、稀鹽酸中的一種或兩者以上與磷酸氫二鈉的混合物。

更優選地，本發明提供的利西拉來注射液中pH調節劑為磷酸和磷酸氫二鈉的混合物或檸檬酸與磷酸氫二鈉的混合物。

最優選地，本發明提供的利西拉來注射液的pH調節劑中，磷酸和磷酸氫二鈉的質量比為48:53，檸檬酸與磷酸氫二鈉的質量比為5:2。

注射液應具有與血漿相同的或略偏高的滲透壓，否則由于滲透壓紊亂或其他作用，很快會引起患者頭痛和嘔吐等不良反應。調節適當的滲透壓可降低患者用藥后的腸胃道反應。

優選地，本發明提供的利西拉來注射液中滲透壓調節劑為甘露醇。

更優選地，本發明提供給的利西拉來注射液的滲透壓摩爾濃度為285mOsmol/kg～310mOsmol/kg。

多肽易受細菌降解，因此應用無菌純化水溶解并加入抑菌劑防止其降解。

優選地，本發明提供的利西拉來注射液中抑菌劑為間甲酚、苯酚或三氯叔丁醇中的一種或兩者以上的混合物。

更優選地，本發明提供的利西拉來注射液中抑菌劑為間甲酚。

本發明提供的利西拉來注射液的制備方法為：取滲透壓調節劑和抑菌劑溶解于水，與pH調節劑、利西拉來混合，過濾除菌，即得。

優選地，本發明提供的利西拉來注射液的制備方法中，滲透壓調節劑和抑菌劑溶解于水后，首先與pH調節劑混合，再與利西拉來混合。

優選地，利西拉來注射液的制備在無菌條件下進行。