[發(fā)明專利]門冬氨酸鳥氨酸組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210571699.8
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103239434A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 關(guān)屹;閆冬;李爽
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司;關(guān)屹
• 主分類號: A61K31/205
• 分類號: A61K31/205;A61P1/16;A61P25/00;C07C229/26;C07C227/18
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體為一種門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物。

背景技術(shù)

門冬氨酸鳥氨酸，化學(xué)名：(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸鹽，是一種在體內(nèi)能夠分解為門冬氨酸和鳥氨酸兩種組分的化合物，臨床上可用于治療因急、慢性肝病，如各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎后綜合癥等引發(fā)的血氨升高及肝性腦病。

門冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復(fù)被損傷的肝細(xì)胞。由于門冬氨酸對肝細(xì)胞內(nèi)三羧循環(huán)代謝過程的間接促進(jìn)作用，促進(jìn)了肝細(xì)胞內(nèi)的能量生成，使得被損害的肝細(xì)胞的各項(xiàng)功能得以恢復(fù)。另外，鳥氨酸幾乎涉及尿素循環(huán)的活化和氨的解毒的全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分裂出尿素形成鳥氨酸。由于門冬氨酸鳥氨酸能直接參與肝細(xì)胞的代謝，并能激活肝臟解毒功能中的兩個關(guān)鍵酶，因而能夠協(xié)助清除對人體有害的自由基，增強(qiáng)肝臟的排毒功能，迅速降低過高的血氨，促進(jìn)肝細(xì)胞自身的修復(fù)和再生，從而有效地改善肝功能，恢復(fù)機(jī)體的能量平衡。

目前常用劑型有注射劑、粉針劑、顆粒劑。如德國麥?zhǔn)瞎旧a(chǎn)的門冬氨酸鳥氨酸注射液，商品名雅博司，武漢啟瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的門冬氨酸鳥氨酸顆粒劑，商品名為瑞甘，瑞甘的主要成分是門冬氨酸和鳥氨酸形成的穩(wěn)定二肽聚合物，口服之后可以再次分解為鳥氨酸和門冬氨酸?。門冬氨酸鳥氨酸不良反應(yīng)一般會有惡心、嘔吐、腹瀉等一過性胃腸道反應(yīng)，減少藥物劑量或減慢輸液速度，這些不良反應(yīng)就可以消失。

門冬氨酸鳥氨酸的水溶液在高溫和堿性條件下不穩(wěn)定，易生成其他物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明科研人員在研究門冬氨酸鳥氨酸制劑穩(wěn)定性過程中，意外地發(fā)現(xiàn)一種雜質(zhì)化合物，如式Ⅰ所示，在門冬氨酸鳥氨酸合成和儲存過程中經(jīng)常相伴出現(xiàn)，本發(fā)明進(jìn)一步分離純化和表征了這種雜質(zhì)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)及其活性。

?????式Ⅰ

式Ⅰ所示化合物為鳥氨酸內(nèi)酰胺，鳥氨酸內(nèi)酰胺的合成一般有兩種方式：（1）以鳥氨酸甲酯為原料，經(jīng)環(huán)合得鳥氨酸內(nèi)酰胺；（2）以鳥氨酸鹽酸鹽為原料，經(jīng)堿化、氧化鋁催化下脫水環(huán)合得鳥氨酸內(nèi)酰胺。

本發(fā)明對式Ⅰ所示化合物進(jìn)行藥理毒理試驗(yàn)，小鼠尾靜脈注射急毒試驗(yàn)，證實(shí)式Ⅰ所示化合物具有較低的LD₅₀值，一定劑量可致小鼠死亡，該物質(zhì)具有一定毒性，可引起胃腸道不良反應(yīng)，是引起門冬氨酸鳥氨酸藥物副作用的關(guān)鍵物質(zhì)。

本發(fā)明提供一種安全性高的門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，包含門冬氨酸鳥氨酸、式Ⅰ所示化合物，所述組合物包含門冬氨酸鳥氨酸，和含量不高于0.5%式Ⅰ所示化合物，安全性好，穩(wěn)定性高。

進(jìn)一步，所述藥物組合物中含有門冬氨酸鳥氨酸的含量不低于97%，優(yōu)選不低于99%，更優(yōu)選不低于99.8%。

進(jìn)一步，式Ⅰ所示化合物含量不高于0.5%，優(yōu)選不高于0.2%，優(yōu)選不高于0.1%。

本發(fā)明提供一種門冬氨酸鳥氨酸組合物的制備方法。

本發(fā)明的另一目的，提供一種式Ⅰ所示雜質(zhì)化合物的制備方法，可作為對照品，用于控制門冬氨酸鳥氨酸及其制劑的質(zhì)量監(jiān)測和檢驗(yàn)。

進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種安全性高的藥物組合物，由所述門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物與藥學(xué)上可接受的載體組成。

本發(fā)明的藥物制劑選自：口服制劑、外用制劑和或注射劑中的一種或幾種。優(yōu)選為口服劑和注射劑?？诜┌ㄆ瑒?、分散片、泡騰片、雙層片、多層片、緩釋片、軟膠囊、硬膠囊、顆粒劑、散劑、丸劑、干混懸劑、懸浮劑、糖漿劑等。優(yōu)選為片劑和膠囊劑。所述注射劑選自注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液，可用于肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注等。本發(fā)明注射液的規(guī)格選自有1mL、2mL、5mL、10mL、15mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL或500mL。

本發(fā)明藥物制劑可為單位制劑，以門冬氨酸鳥氨酸計(jì)，含有門冬氨酸鳥氨酸作為藥物活性成分0.01-500mg，優(yōu)選5-250mg，更優(yōu)選20-100mg。