[發明專利]阿尼芬凈納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201210571693.0
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103893125A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 徐春蓮;鄭春蓮;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K38/12;A61P31/10
• 代理公司: 深圳市深佳知識產權代理事務所(普通合伙) 44285
• 代理人: 唐華明

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及阿尼芬凈納米粒及制備方法。

背景技術

阿尼芬凈，英文名稱為Anidulafungin，分子式為C₅₈H₇₃N₇O₁₇，分子量為1140.24，密度為1.47g/cm³，在760mmHg大氣壓下沸點為1477℃，閃點為847℃，其結構如式I所示，屬于兩性霉素B衍生物，固體形態為白色粉末，易分解，不溶于水，微溶于乙醇，溶于二甲基亞砜。

式I

阿尼芬凈是一種抗真菌藥物，屬于抗感染藥物類全身抗真菌藥物。主要治療念珠菌血癥和其他形式的念珠菌感染（腹腔膿腫、腹膜炎）和食管念珠菌病等。在2005年的ICAAC會議上發表的研究表明：氟康唑相比，在治療念珠菌血癥和侵入性念珠菌病發面，阿尼芬凈的效果更佳。患者被隨機接受靜脈注射的阿尼芬凈（劑量為100mg/d）或靜脈注射的氟康唑（劑量為400mg/d）。在經過10天以上的靜脈注射治療后，任一組的患者被轉到口服的氟康唑。研究結果證明：接受阿尼芬凈治療的患者整體治愈率高于接受氟康唑治療的患者，阿尼芬凈已顯示出具有抗各種念珠菌病的活體內活性和活體外活性。

阿尼芬凈屬于全身抗真菌類棘白菌素藥物，其同類品種有卡泊芬凈和米卡芬凈。卡波芬凈全名為注射用醋酸卡泊芬凈，于2001年上市，其主要生產企業為中美杭州默沙東制藥有限公司。該品種在國家醫保乙類目錄中，有4個進口批文。米卡芬凈全名為注射用米卡芬凈鈉，于2007年上市，有3個進口批文，也在國家醫保乙類目錄。阿尼芬凈是繼卡泊芬凈和米卡芬凈之后的新一代全身抗真菌類棘白霉素衍生物藥物，屬于3.1類新藥，國內無生產和進口。

阿尼芬凈由美國禮來公司研制，2006年12月在美國首次上市。目前上市的阿尼芬凈商品名為EraxisTM，為凍干粉針劑（靜脈輸注用），由紐約的Pfizer公司生產。另外，美國輝瑞公司研發了阿尼芬凈和伏立康唑復方，用于治療曲霉菌屬感染，目前處于臨床三期。

綜上，阿尼芬凈是一種抗真菌藥物，目前已上市的劑型是注射劑。但是，這種劑型在注射前需用無菌注射用水分散，然后用5%的葡萄糖溶液稀釋注射給藥，這種輸液給藥方式給需要長期治療的病人帶來許多痛苦和不適，不僅需要無菌制劑和醫務人員協助給藥，還出現常見輸液相關的不良事件，包括：皮疹、蕁麻疹、面潮紅、瘙癢癥、支氣管痙攣、呼吸困難、低血壓、甚至休克等。更重要的是，現有的阿尼芬凈注射劑在人體內的藥物濃度只能維持較短的時間，血液中或是體內組織中的藥物濃度上下波動較大，有時超過病人的藥物最高耐受劑量，有時又低于有效劑量，這樣不但起不到應有的療效，而且還可能產生副作用。因此，注射劑有很多局限性，長期給藥給病人帶來許多痛苦和不適，需要無菌制劑和醫務人員協助給藥，注射部位可能出現感染，而且注射劑價格昂貴。

相比之下，口服給藥更加安全、方便、經濟而且患者順應性也好。然而，由于阿尼芬凈不溶于水的物理特性，一方面，很難將其制成口服制劑，另一方面，將其制成普通口服制劑無法被生物體有效的吸收，生物利用度極低，且在胃腸道吸收的過程中極易降解。因此，目前尚無關于口服阿尼芬凈制劑的報道。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種阿尼芬凈納米粒及制備方法，本發明提供的阿尼芬凈口服納米粒制劑引入納米粒制造技術，提高了藥物的生物利用度且不易降解的。

本發明提供了一種阿尼芬凈納米粒，包括阿尼芬凈、載體和表面活性劑；本發明提供的阿尼芬凈納米粒的粒徑為50nm~500nm。

本發明提供的阿尼芬凈納米粒的平均粒徑為240nm。

優選地，本發明提供的阿尼芬凈納米粒中阿尼芬凈、載體和表面活性劑的質量比為（1~40）:（50~98）:（0.1~10）。

優選地，本發明提供的阿尼芬凈納米粒載體為膠原、明膠、白蛋白、甲殼素、殼聚糖、海藻酸鹽、葡聚糖、淀粉、聚丙交酯、聚己內酯或丙交酯乙交酯共聚物中的一種或兩者以上的混合物。

更優選地，本發明提供的阿尼芬凈納米粒載體為丙交酯乙交酯共聚物。

優選地，本發明提供的阿尼芬凈納米粒表面活性劑為聚乙烯醇、泊洛沙姆、Tween-80中的一種或兩者以上的混合物。

更優選地，本發明提供的阿尼芬凈納米粒表面活性劑為聚乙烯醇。