[發明專利]一種高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法

無效

• 申請號: 201210571646.6
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103896879A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 史云濤;辛海強;高雪芹;喬德水
• 申請（專利權）人: 江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司;上海復星醫藥（集團）股份有限公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;C07C57/145;C07C51/41
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

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技術領域

????本發明涉及一種精細化工產品的合成方法，特別是一種高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法。

背景技術

馬來酸桂哌齊特（分子式：C26H35N3O9）,英文名為Cinepazide?Maleate，結構式如下：?

是鈣通道阻滯劑，能阻止Ca²⁺跨膜進入血管平滑肌細胞而引起平滑肌松弛，使血管擴張，緩解血管痙攣，使血管阻力下降，腦及心臟血流量增加，增強腺苷和環磷腺苷的作用，提高紅細胞的柔韌性和變形通過毛細管能力，改善微循環，降低血液黏度，對缺血的器官有保護作用。臨床上用于心腦血管疾病的治療。

在US：3634411、CN1246310C、CN1631877A、CN1876646A公開的馬來酸桂哌齊特制備方法如合成路線1所示：?以反式-3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯和1-哌嗪乙酰基吡咯啶為起始原料，以無水苯為溶劑，碳酸氫鈉為縛酸劑，進行縮合反應，制得桂哌齊特，在與馬來酸成鹽。

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合成路線1

CN101591310A、CN101362738A公開了不同的制備路線：先用哌嗪單無機酸鹽與3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯反應制備1-（3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯基）哌嗪，經分離純化后再與氯乙酰基吡咯反應制備桂哌齊特。

上述各種方法普遍存在的不足是，缺少產品的精制過程，對產品中產生的色素沒有除去，造成產品顏色不合格。

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發明內容

為解決上述問題，本發明公開了一種高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法，通過在合成過程中利用化合物在不同溶解中的溶解度差異，有效地改善了提純合成工藝，從而有效地去除了制備過程中生成的雜質以及反應產生的色素。

本發明公開的高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法，包括如下步驟，（1）將氯乙酰氯與四氫吡咯反應，反應以二氯甲烷為溶劑，反應結束提純并收集析出的白色片狀固體氯乙酰吡咯；（2）將氯乙酰吡咯與無水哌嗪反應，從反應產物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶；（3）對于步驟（2）中多余哌嗪的去除：順次利用在蒸餾溫度80℃～100℃下進行的水蒸氣蒸餾、丙酮和石油醚混合溶劑析哌嗪、高溫高真空蒸餾三種方法聯合去除哌嗪；（4）將步驟（3）的產物高純度的1-哌嗪乙酰基吡咯啶在二氯甲烷中與3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯反應，收集反應產物中的桂哌齊特游離堿；（5）步驟（4）所得產物先成桂哌齊特鹽酸鹽，再用氫氧化鈉水溶液解離，得桂哌齊特游離堿與馬來酸鹽，然后重結晶獲得高純度的馬來酸桂哌齊特。

本發明公開的高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法的一種改進，步驟（3）中丙酮和石油醚混合溶劑析哌嗪中石油醚和丙酮的體積比例為1:1～10；高溫高真空蒸餾中溫度為140℃～165℃，真空度為-0.09?MPa?～-0.099MPa

本發明公開的高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法的又一種改進，步驟（5）中用氯化氫無水乙醇溶液與桂哌齊特游離堿制備桂哌齊特鹽酸鹽，溶劑選自無水乙醇、二氯甲烷、?丙酮中的一種或幾種的混合物。

本發明公開的高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法的又一種改進，步驟（1）中的提純包括如下步驟，先加純水攪拌洗滌，攪拌，靜置，分層，有機層加稀鹽酸攪拌洗滌，有機層用氫氧化鈉溶液洗滌，室溫下加入溶劑體積5%～20%的無水硫酸鎂干燥，濃縮得棕色液體，快速攪拌下趁熱加入石油醚，攪拌0.5～4小時，至溫度降至20℃以下，再冷卻物料至0℃以下，繼續攪拌1～3小時，收集析出的白色片狀固體,其中加入純水的體積為反應液體積的1/5～1/3，稀鹽酸濃度為1%～10%（v/v），氫氧化鈉溶液濃度為1%～30%（m/v），攪拌速度為100?r/min～200r/min。

本發明公開的高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法的又一種改進，快速攪拌時加入石油醚的比例為:濃縮液與石油醚體積比為1:1～10。

本發明公開的高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法的又一種改進，步驟（5）的具體操作步驟如下：將步驟（4）所得桂哌齊特游離堿溶于2～3倍量的無水乙醇中，-5℃～20℃，攪拌下慢慢滴加氯化氫無水乙醇溶液，收集析出的白色固體，將白色固體溶于純水中，用氫氧化鈉水溶液調節溶液pH值為pH7～8，再用二氯甲烷萃取后用干燥劑干燥，濃縮，得桂哌齊特游離堿與馬來酸成鹽，然后重結晶，獲得馬來酸桂哌齊特。

本發明公開的高純度的馬來酸桂哌齊特制備方法的又一種改進，所述干燥劑為無水硫酸鎂或者無水硫酸鈉中的任一或者兩者的混合物。