[發(fā)明專利]抗癌化合物ZD1839的無定形物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210570912.3
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN103896861A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭濤;任武賢;呂立天;禹玉洪;李琳
• 申請（專利權(quán)）人: 亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/94
• 分類號(hào): C07D239/94;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物的新晶型，特別涉及抗癌化合物ZD1839的無定形新晶型、新晶型的制備方法、新晶型在所述藥用化合物中的用途、包含所述新晶型在藥用組合物中以及所述新晶型在治療中的用途。

背景技術(shù)

國際專利申請WO?96/33980的實(shí)施例1公開了一種化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，作為表皮生長因子受體(EGFR)家族的酪氨酸激酶如erbB1的抑制劑，該化合物具有抗增生活性(如抗癌活性)，已經(jīng)用于人體或動(dòng)物體增生性疾病如癌癥的治療方案中。

所述化合物結(jié)構(gòu)式如下圖的(I)所示：

其注冊商標(biāo)：Iressa，代碼號(hào)：ZD1839，化學(xué)文摘登記號(hào)(CAS號(hào))：184475-35-2。

化合物式I的制備方法已經(jīng)在國際專利申請WO?96/33980的實(shí)施例1中公開。

另外，在國際專利申請WO?2003/072108的中國同族CN?1652790A中，公開了式I化合物的四種特定晶型：Form?1ZD1839多晶型物、Form?2ZD1839MeOH溶劑合物、Form?3ZD1839DMSO溶劑合物、Form?5ZD1839三水合物。公開了該化合物的以上四種特定晶型的制備和相互轉(zhuǎn)換方法、在純化所述藥用化合物中的用途、在藥用組合物以及在治療中的用途。

在國際專利WO?2006/090413A1中，公開了該化合物Form?6ZD1839的一水合物，并在實(shí)施例1中公開了其制備方法。

我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物的某些形式，可在具體特定條件下形成不同與以上專利中公開的晶體物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種抗癌化合物ZD1839的無定形新晶型及其制備方法；本發(fā)明另一個(gè)目的是提供包括所述晶型物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。

本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明抗癌化合物ZD1839的新晶型為Form?8ZD1839無定形物。在對(duì)式I化合物的晶型的研究過程中，通過控制實(shí)驗(yàn)條件，發(fā)現(xiàn)所述Form?8ZD1839無定形不同于上述文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道的晶型。

本發(fā)明涉及晶型式I化合物基本上為Form?8ZD1839無定形物時(shí)，由X射線粉末衍射數(shù)據(jù)確定的結(jié)晶度適宜大于約60％，更適宜大于約80％。

本發(fā)明涉及Form?8ZD1839無定形物且基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或多晶型物時(shí)，意思是至少80％的式I化合物為Form?8ZD1839無定形物，而少于20％的式I化合物為任何其它ZD1839溶劑合物或多晶型物。

可組合使用以下各種分析方法對(duì)式I化合物的特定晶型樣品進(jìn)行分析：X射線粉末衍射(下文稱XRPD)分析法、差示掃描量熱法(下文稱DSC)、熱重分析法(下文稱TGA)、漫反射紅外傅里葉變換(DRIFT)光譜法、近紅外(NIR)光譜法、固態(tài)核磁共振光譜法和/或Karl?Fischer分析水分測定法。

X射線衍射數(shù)據(jù)用PANalytical?X′pert?Powder儀獲得，需要說明的是，不同儀器和/或條件可導(dǎo)致產(chǎn)生的數(shù)據(jù)會(huì)略有不同，例如各峰的位置和相對(duì)強(qiáng)度會(huì)有變化。具體而言，由于晶體顆粒斂集成XRPD制片的效應(yīng)導(dǎo)致的顆粒大小和形狀的變化，用XRPD測得的各峰的強(qiáng)度會(huì)發(fā)生改變。這樣的斂集效應(yīng)在本領(lǐng)域眾所周知，通常稱為“優(yōu)選取向”效應(yīng)。樣本中的優(yōu)選取向會(huì)影響各種反射線的強(qiáng)度，結(jié)果與預(yù)期從完全隨機(jī)的樣品得到的強(qiáng)度相比，有些強(qiáng)度更強(qiáng)一些，而有些強(qiáng)度會(huì)較弱一點(diǎn)。因此，同一樣品會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)度的改變，所述改變?nèi)Q于例如顆粒大小和形狀。這樣的結(jié)果是，多晶型物最能可靠地主要用X射線衍射圖的峰位置來表征。在例如Bunn，C.W.(1948)，chemical.Crystallography，Clarendon?Press，London；或Klug，H.p.&Aiexander，L.E.(1974)，X-Ray?Diffraction?Procedures，John?wiley?and?sons，New?York中可以查到標(biāo)準(zhǔn)X射線衍射分析的這些效應(yīng)和方法。因此，所引用的數(shù)值不應(yīng)視為絕對(duì)的數(shù)值。

式I化合物為Form?8ZD1839無定形物時(shí)，其X射線衍射圖形如圖1中所示，其在[2theta(θ)度數(shù)]約10到30°之間，由于無周期性結(jié)構(gòu)，不能對(duì)X射線產(chǎn)生衍射效應(yīng)，呈饅頭狀的鼓包，為Form?8ZD1839無定形物。