[發(fā)明專利]頭孢替坦二鈉純化方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210570577.7
• 申請(qǐng)日: 2012-12-25
• 公開（公告）號(hào): CN103044458A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高順清;蔣雄杰;黃權(quán)華;張遠(yuǎn)杏;蘇軍權(quán);易夏;賴寶林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳華潤(rùn)九新藥業(yè)有限公司;沈陽三九藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/57
• 分類號(hào): C07D501/57;C07D501/12
• 代理公司: 深圳中一專利商標(biāo)事務(wù)所 44237
• 代理人: 張全文

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢替坦二鈉純化方法。

背景技術(shù)

頭孢替坦二鈉為頭霉素類，作用與第三代頭孢菌素近似，抗菌譜比第二代又有所擴(kuò)大，對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌、消化球菌、以及部分脆弱擬桿菌有效。對(duì)于糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞桿菌等無效。耐酶性能強(qiáng)，對(duì)第一代或第二代頭孢菌素耐藥的一些革蘭陰性菌株，第三代頭孢菌素?？捎行А?duì)產(chǎn)酶革蘭陰性菌和厭氧菌有較好作用。

頭孢替坦二鈉的制備方法一般是：反應(yīng)條件是在-5～0℃下，用CO2調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值在6.5～8.5之間，HPLC檢測(cè)異構(gòu)體低于1%，停止反應(yīng)，一般來說，反應(yīng)時(shí)間在72小時(shí)以上。這個(gè)方法要想將異構(gòu)體降到0.5%以下達(dá)到藥典要求比較難，該方法時(shí)間長(zhǎng)，又不能使異構(gòu)體降到0.5%以下，制約了頭孢替坦二鈉原料的工業(yè)化生產(chǎn)。

目前頭孢替坦二鈉無菌粉的工業(yè)化方法都是凍干法，此法對(duì)設(shè)備要求太高，又不能大量生產(chǎn)。溶媒結(jié)晶法可以很好地解決這兩個(gè)問題，溶媒結(jié)晶法之所以沒有應(yīng)用到工業(yè)化生產(chǎn)，一個(gè)重要問題是藥典要求水分小于2.5%和異構(gòu)體小于0.5%，這在溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)頭孢替坦二鈉無菌粉是一個(gè)相互制約的指標(biāo)。因?yàn)轭^孢替坦二鈉及其異構(gòu)體的互變是一個(gè)可逆反應(yīng)，溫度可以加速可逆反應(yīng)的速度，如果頭孢替坦二鈉中異構(gòu)體的含量較高，在干燥的過程中異構(gòu)體很快就超過了藥典0.5%的限度。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供一種頭孢替坦二鈉純化方法，解決現(xiàn)有技術(shù)所制備的頭孢替坦二鈉粗品中頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）含量過高的問題。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，

一種頭孢替坦二鈉純化方法，包括如下步驟：

提供頭孢替坦二鈉粗品，確定該頭孢替坦二鈉粗品中頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）的摩爾量；

于水相中使該頭孢替坦二鈉粗品與鈣鹽于0～25℃條件下反應(yīng)，過濾收集濾液；

將該濾液與有機(jī)溶劑混合，過濾、洗滌、真空干燥后得到頭孢替坦二鈉，該鈣鹽選自氯化鈣、硫酸鈣、硝酸鈣或亞硝酸鈣。

本發(fā)明頭孢替坦二鈉純化方法，通過將頭孢替坦二鈉粗品與鈣鹽反應(yīng)，使頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）與鈣離子反應(yīng)生成沉淀，實(shí)現(xiàn)頭孢替坦二鈉中的異構(gòu)體（Ⅱ）大大降低；同時(shí)配合溶媒結(jié)晶法得到頭孢替坦二鈉純品，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序，降低了生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

在通常的頭孢替坦二鈉生產(chǎn)工藝中，都會(huì)產(chǎn)生頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ），這是不可避免的。同時(shí)，該異構(gòu)體也是影響頭孢替坦二鈉的主要雜質(zhì)。該頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）的結(jié)構(gòu)式如下：

該頭孢替坦二鈉的結(jié)構(gòu)式如下：

在制備或其他情況下，異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化的反應(yīng)非常容易發(fā)生，反應(yīng)式如下：

由此導(dǎo)致頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）非常容易形成于頭孢替坦二鈉中。

本發(fā)明實(shí)施例提供一種頭孢替坦二鈉純化方法，包括如下步驟：

步驟S01，提供原料：

提供頭孢替坦二鈉粗品，確定該頭孢替坦二鈉粗品中頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）的摩爾量；

步驟S02，反應(yīng)除雜：

于水相中使該頭孢替坦二鈉粗品與鈣鹽于0～25℃條件下反應(yīng)，過濾收集濾液；

步驟S03，過濾干燥：

將該濾液與有機(jī)溶劑混合，過濾、洗滌、真空干燥后得到頭孢替坦二鈉，該鈣鹽選自氯化鈣、硫酸鈣、硝酸鈣或亞硝酸鈣。

步驟S01中，該頭孢替坦二鈉粗品是指通過常規(guī)方法制造得到的產(chǎn)品，沒有經(jīng)過特別純化處理，其中有含量較高的頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）。通過HPLC等方法確定該粗品中頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）的摩爾量。

步驟S02中，將步驟S01中的頭孢替坦二鈉粗品溶于水溶液中，然后加入鈣鹽，該鈣鹽選自氯化鈣、硫酸鈣、硝酸鈣或亞硝酸鈣，優(yōu)選為氯化鈣。該鈣鹽和頭孢替坦二鈉粗品中的頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）的摩爾比為1～2:1，優(yōu)選為1～1.3:1。步驟S02的反應(yīng)溫度為0～25℃，優(yōu)選為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～2小時(shí)。本步驟中，頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）和鈣鹽中的鈣離子結(jié)合形成沉淀，通過后續(xù)的過濾處理，除去沉淀，使頭孢替坦二鈉異構(gòu)體（Ⅱ）的含量大大降低。