[發明專利]硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）的合成方法

無效

• 申請號: 201210569490.8
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103058997A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 閻軍;曹翠;林子琦;王化錄;白冰;展月;高紅梅;周春華
• 申請（專利權）人: 吉林修正藥業新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 吉林省長春市新時代專利商標代理有限公司 22204
• 代理人: 孫國振

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及消化道潰瘍治療藥雷貝拉唑鈉中的雜質硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）的合成方法。

背景技術

消化系統疾病是常見的多發病之一，其中以消化性潰瘍為主，經常伴有嚴重的并發癥，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍會并發上消化道出血、幽門梗阻、穿孔等，嚴重威脅人們的健康。因此抑制胃酸過多顯得尤為重要。雷貝拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑之后的第二代質子泵抑制劑，通過特異性抑制胃壁細胞H⁺、K⁺-ATP酶系統而阻斷胃酸分泌的作用。雷貝拉唑主要是非酶代謝，所以與第一代質子泵制劑奧美拉唑相比，本品與其他藥物之間的相互作用很小。對細胞色素P450酶活性的影響，明顯低于西咪替丁和奧美拉唑，僅輕微影響經該系統代謝的藥物吸收，如地高辛和酮康唑。由于因雷貝拉唑鈉工藝路線較長，所以在合成過程中易產生雜質。硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）是雷貝拉唑鈉合成過程中產生的雜質，其結構式為：

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關于雷貝拉唑鈉制備的專利文獻比較多，如CN101805327、US5045552、US20080161579等等，這些專利都詳細地描述了雷貝拉唑鈉的制備工藝，但沒有記載關于雜質的分析、檢測，以實現對藥品質量的控制。

發明內容

本發明的目的在于提供一種硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）的合成方法，通過該方法獲得作為消化道潰瘍治療藥雷貝拉唑鈉雜質分析的高純度的硫醚氮氧化物。

本發明的合成方法包括以下步驟：

Ⅰ、向2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶

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中加入冰醋酸和雙氧水，50～80℃條件下反應5～8h，反應完成后用氫氧化鈉水溶液或三乙胺調節pH7-8，經二氯甲烷或三氯甲烷萃取，濃縮后得氧化物；其中，冰醋酸和雙氧水的加入量分別為與2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶質量體積比的2-9和1-7；

2、向步驟1得到的氧化物中加入2-巰基-1H-苯并咪唑

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和無水乙醇、碳酸鈉，50～80℃反應1～4h，過濾無機鹽，再濃縮得油狀物；其中，2-巰基-1H-苯并咪唑加入量為與步驟1中所用的2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶質量比為1-3，無水乙醇和碳酸鈉的加入量分別為2-巰基-1H-苯并咪唑質量體積比為7-14和0.25-0.65；

3、將步驟2所得油狀物過硅膠柱用乙酸乙酯和石油醚按比例3:1-9:1洗脫將其分離，收集終產物，濃縮，得類白色化合物。

對步驟3所得類白色化合物采用核磁共振對結構進行分析后確認為高純度硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）。采用高效液相色譜儀進行純度測定后，其純度大于95.0%。

本發明的積極效果是得到了純度較高的硫醚氮氧化物。將其作為已知雜質用于雷貝拉唑鈉的質量分析中，明確樣品中雜質位置，考察雜質與樣品間分離度，使分析方法更加準確。

本發明條件溫和，合成步驟簡單，產品質量穩定，實驗操作簡單，制備樣品純度較高。

附圖說明

圖1為本發明產品核磁共振分析所得的氫譜圖。

圖2為本發明產品核磁共振分析所得的碳譜圖。

圖3為液相色譜儀測得硫醚氮氧化物和雷貝拉唑鈉混合樣品圖。

圖4為液相色譜儀測得雷貝拉唑鈉原料藥圖。

圖5為液相色譜儀測得硫醚氮氧化物圖。

具體實施方式

實施例1

1、稱取2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶10.0g置500ml三頸瓶中，向其中加入冰醋酸50ml，雙氧水20ml，?65℃加熱回流6.5h，反應完成后用氫氧化鈉水溶液調節pH至7～8，再用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，旋蒸濃縮后得氧化物。