[發明專利]6-氯-3-甲基脲嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 201210568370.6
• 申請日: 2012-12-24
• 公開（公告）號: CN103012287A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 江成真;張恩選;寧述光;夏松;程經緯
• 申請（專利權）人: 濟南圣泉唐和唐生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;李玉秋

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，尤其涉及一種6-氯-3-甲基脲嘧啶的制備方法。

背景技術

6-氯-3-甲基脲嘧啶，又名6-氯-3-甲基尿嘧啶，具有式I結構，是合成磷酸二酯酶抑制劑、囊性纖維跨膜轉運調節劑、氯離子通道激活劑、腺苷受體拮抗劑、抗痙攣藥物、促智藥、治療哮喘口服藥物、DPP-4抑制劑等的重要中間體，如，其是合成具有式II結構的3,7-二羥基嘌呤-2,6-二酮類藥物，具有式III結構的吡唑并[3,4-d]嘧啶二酮藥物和具有式IV結構的嘧啶二酮類藥物的重要中間體。

有關6-氯-3-甲基脲嘧啶的合成，目前一般都是按照以下步驟進行的：首先在0℃左右的低溫下向含有1-甲基巴比妥酸的三氯氧磷溶液中，滴入少量的水，然后升溫至80℃，反應2~5小時后，降溫，將溶液減壓濃縮，除去過量的三氯氧磷后，向殘留物中加入乙腈將其稀釋；然后將稀釋后的溶液加入到大量冷水中淬滅，過濾和離心分離后得到6-氯-3-甲基脲嘧啶粗產品，再經過重結晶，得到最終產品，產率一般為60~70%。但是，在上述過程中，三氯氧磷的用量較大，一般為1-甲基巴比妥酸的10~15倍重量，不僅成本高，而且反應完后需要減壓蒸餾去除過量的三氯氧磷，對反應設備要求高，增加了操作難度；同時還需要加入大量的水淬滅反應，產生大量的廢酸溶液，仍需進一步處理。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種6-氯-3-甲基脲嘧啶的制備方法，通過本發明提供的制備方法減少了三氯氧磷的使用量，反應完成后無需減壓蒸餾三氯氧磷，反應條件溫和、易于操作。

本發明公開了一種6-氯-3-甲基脲嘧啶的制備方法，包括以下步驟：

A）1-甲基巴比妥酸和氯化劑在與水不互溶的有機溶劑中進行回流反應，得到反應混合物；所述氯化劑包括三氯氧磷；

B）向所述反應混合物中加入水淬滅反應后，得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。

優選的，所述步驟A）具體為:

A1）1-甲基巴比妥酸、氯化劑和添加劑在與水不互溶的有機溶劑中進行回流反應，得到反應混合物，所述添加劑為水和醇類化合物中的一種或多種。

優選的，所述氯化劑與1-甲基巴比妥酸的重量比為（0.5~1.2）:1。

優選的，所述與水不互溶的有機溶劑為苯類溶劑、乙酸乙酯、氯代甲烷和叔丁基甲基醚中的一種或多種。

優選的，所述苯類溶劑為苯、甲苯或二甲苯；所述氯代甲烷為二氯甲烷或三氯甲烷。

優選的，所述氯化劑還包括三氯化磷和五氯化磷中的一種或兩種。

優選的，所述醇類化合物為甲醇或乙醇。

優選的，所述步驟A1）具體為：

將1-甲基巴比妥酸、氯化劑和與水不互溶的有機溶劑混合，在-5~10℃向其中加入添加劑，進行回流反應，得到反應混合物。

優選的，所述與水不互溶的有機溶劑、添加劑與1-甲基巴比妥酸的重量比為（2~5）：（0.5~1.2）:1。

優選的，所述回流反應的時間為3~8小時，淬滅反應的時間為0.2~0.8小時。

本發明提供了一種6-氯-3-甲基脲嘧啶的制備方法，以1-甲基巴比妥酸和包括三氯氧磷的氯化劑為原料，在與水不互溶的有機溶劑中，進行回流反應，再用水淬滅反應后，即可得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。與現有技術相比，本發明以三氯氧磷作為氯化劑，以與水不互溶的有機溶劑為反應介質，使1-甲基巴比妥酸和少量三氯氧磷即可反應得到6-氯-3-甲基脲嘧啶，降低了三氯氧磷用量，使三氯氧磷與1-甲基巴比妥酸的重量比由原來的（10~15）:1減少至（0.5~1.2）:1，降低了成本；同時，反應完成后不需要減壓蒸餾去除過量的三氯氧磷即可加入水淬滅反應，反應條件溫和、易于操作；由于減少了三氯氧磷的用量，無需使用大量水淬滅反應，減少了廢酸的產生，簡化了復雜的后處理。另外，本發明以與水不互溶的有機溶劑為反應介質，反應完畢后易于回收，可以重復利用。進一步的，本發明在1-甲基巴比妥酸和三氯氧磷的反應過程中加入了水或醇類化合物作為添加劑，使得6-氯-3-甲基脲嘧啶的產率提高至84%~90%。實驗結果表明，本發明以0.5~1.2倍重量的三氯氧磷為氯化劑，以與水不互溶的有機溶劑為反應介質，以水或醇類化合物為添加劑，制備得到了6-氯-3-甲基脲嘧啶，其產率約為80%以上。

附圖說明

圖1為本發明實施例1中制備的6-氯-3-甲基脲嘧啶核磁共振氫譜圖；

圖2為本發明實施例1中制備的6-氯-3-甲基脲嘧啶核磁共振碳譜圖。