[發明專利]一種奧洛他定或其鹽的藥用組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201210567662.8
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103202833A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 王淑娟;陳再新;趙曉紅;毛白楊;蔣建中;徐麗潔;莊鵬飛;孫海棠;王丞;陸文娟;劉雯
• 申請（專利權）人: 常州市亞邦醫藥研究所有限公司;亞邦醫藥股份有限公司;江蘇亞邦愛普森藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/335
• 分類號: A61K31/335;A61K47/32;A61P27/02
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技術領域

本發明涉及一種用于治療過敏性結膜炎的奧洛他定或其鹽的藥用組合物及其制備方法?

背景技術

以奧洛他定為代表的多塞平衍生物，是一種具有抗組胺活性的肥大細胞穩定劑。用于預防或治療變應性眼病。上市產品鹽酸奧洛他定滴眼液，商品名為帕坦洛，其成分主要由奧洛他定鹽酸鹽、抑菌劑、pH調節劑組成，使用方法為患眼每次1～2滴，每日3～4次，每隔6～8小時用藥一次。其副作用有頭痛，乏力，視力模糊，燒灼或刺痛感，感冒綜合征，眼干，異物感，充血，過敏，角膜炎，眼瞼水腫，惡心，咽炎，瘙癢，鼻炎，鼻竇炎及味覺倒錯等。作為常規無菌純水溶液滴眼劑，由于角膜屏障的存在，眼球表面上淚液的倒轉等原因，滴眼液顯示出較低的生物利用度。因此，為了維持正常的局部療效，不得不頻繁給藥。這引起了兩個問題，一是常規滴眼劑使用防腐劑而對眼部的損害，二是抗組胺活性物質產生的不良反應。?

為了避免抗組胺藥物作用于全身，減少對眼部的損害，而且能使藥物在眼部停留延長，持續不斷的釋放藥物到眼部，尋找無毒無刺激性、能延長藥物在眼部滯留時間的可藥用的物質成為解決問題的關鍵。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種能夠延長奧洛他定或其鹽在眼部的滯留時間的緩釋眼用制劑。該眼用制劑主要由奧洛他定或其鹽及聚卡波菲或聚卡波菲鹽或卡波姆組成。聚卡波菲及其鹽或卡波姆的粘附作用可大大提高藥物在眼部的滯留性，并在淚液的慢慢溶蝕和體溫的作用下，緩慢釋放藥物，不僅可減少給藥次數，還能避免藥物的全身副作用，從而提高藥物的生物利用度和療效。?

有文獻報到，將卡波姆用于黃體酮的頭皮給藥系統時，由于皮膚角蛋白細絲周圍是無定型的富含硫的蛋白質，巰基化高分子能夠通過二硫鍵的交換而使得藥物的總粘附力顯著大于用PVP、HPMC制成的對照制劑，顯示了卡波姆系列聚合物具有獨特的生物粘附力(Pharm?Res，2001，18，211.)。?

Ugwoke等人進行了阿撲嗎啡粘膜粘附藥物傳遞系統家兔鼻腔給藥的生物利用度研究，分別用卡波姆、聚卡波菲和乳糖制成藥物的粉末制劑。結果發現，前兩者的f和MRT明顯大于后者，且與皮下注射具有相等的AUC值。說明卡波姆類聚合物可以通過在鼻腔吸收部位的生物粘附作用來增加藥物滯留時間并減少纖毛的清除(Eur?J?Pharm?Sci，1999，9，213.)。?

Bron等人在研究中發現，0.2％卡波姆與1.4％聚乙烯醇相比較，具有相似的安全性，而卡波姆制劑可以減少眼部給藥次數(Eur?J?Ophthalmol，1998，8，81.)。Nagarsenker等人制備了托吡卡胺的陽離子和中性脂質體，并且同時將中性脂質體分散在聚卡波菲的凝膠中制成中?性脂質體凝膠，家兔眼部給藥后記錄瞳孔擴散情況。相對散瞳強度的經時曲線表明，中性脂質體凝膠給藥后tmax顯著大于藥物的水溶液；單純藥物的凝膠給藥后AUC與陽離子脂質體和中性脂質體凝膠相同，這個結果說明AUC增加的真正原因是聚卡波菲的粘度而非脂質體包裹了藥物(Int?J?Pharm，1999，190，63.)。?

綜上所述，將卡波姆和聚卡波菲用于皮膚、粘膜、眼部藥物傳遞系統，具有刺激性小，表面滯留時間長，提高藥物的生物利用度等特點，可作為凝膠劑和乳劑的基質。?

基于以上的研究結果，為了延長鹽酸奧洛他定在眼部的滯留時間，可利用丙烯酸聚合物卡波姆或聚卡波菲及其鹽來制備眼用的藥用組合物。?

本發明提供的一種用于治療過敏性結膜炎的奧洛他定或其鹽的藥用組合物，其特征在于該組合物主要含有奧洛他定或其鹽、聚卡波菲或聚卡波菲鹽或卡波姆。該組合物中含0.1％的奧洛他定或其鹽(含量以奧洛他定計算)，和0.02～2％(w/v)的聚卡波菲或聚卡波菲鹽或卡波姆。該組合物中含有的奧洛他定的鹽是指鹽酸鹽。該組合物含有能穩定聚卡波菲或聚卡波菲鹽或卡波姆的抗氧劑，且抗氧劑選自依地酸二鈉、硫代硫酸鈉或枸櫞酸鈉，優選依地酸二鈉。該組合物中依地酸二鈉的含量為0.005～0.05％。?

本發明提供的一種用于治療過敏性結膜炎的奧洛他定或其鹽的藥用組合物的制備方法，其特征在于首先用適量的純水將聚卡波菲或聚卡波菲鹽或卡波姆充分溶脹，再加入奧洛他定或其鹽及其他輔料。?

具體實施方式

以下典型實施例用來舉例說明本發明，在本領域內的技術人員對本發明所做的簡單替換或改進等均屬于本發明所保護的技術方案之內。?

實施例1：?

本發明制劑處方由以下組分組成：?

制備工藝：?