[發明專利]氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210567057.0
• 申請日: 2012-12-24
• 公開（公告）號: CN103059184A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 段潛;楊揚;李艷輝;常晶晶
• 申請（專利權）人: 長春理工大學
• 主分類號: C08F120/54
• 分類號: C08F120/54;C08F8/42;A61K41/00;A61P35/00;C09K11/06
• 代理公司: 長春菁華專利商標代理事務所 22210
• 代理人: 陶尊新

技術領域

本發明涉及一種氨基卟啉-聚N-異丙基丙烯酰胺銪配合物及其制備方法，所述配合物是一種具有腫瘤靶向性和溫敏性、帶有大環共軛結構的高分子化合物，利用氨基卟啉的酸性環境敏感性使其在體內循環過程中富集在腫瘤組織附近，再用405nm或者630nm波長激光照射腫瘤靶向部位，使卟啉被激發進而促使活性氧產生，由其殺死癌細胞，屬于高分子光動力學療法技術領域。

背景技術

PDT(photodynamic?therapy，光動力學療法)是近20年發展起來的一種新型的治療惡性腫瘤的方法。現在，PDT在治療非腫瘤疾病方面也得到了廣泛的重視，在不久的將來能成為治療皮膚病、老年失明、冠心病、艾滋病、自體免疫系統疾病和白血病等頑疾的有效手段。它與手術、化療和放療等三大傳統治療腫瘤手段相比，具有如下優點：一是對腫瘤有相對的選擇特異性，能定向地消滅原發和復發腫瘤，很少損傷正常組織，毒副作用小，例如一般的化療藥物進入人體后無需外加條件便具有細胞毒性，在殺傷癌細胞的同時，也會對正常器官和細胞造成不同程度的損傷，是一種全身性的毒性作用，而PDT則不然；二是不影響其他治療，可與化療、放療同時進行，且具有一定的協同作用，可重復治療；三是對各種癌癥都有療效，抗瘤譜較廣。

光動力學療法的作用基礎是光動力學反應，是一種有氧分子參與的伴隨生物效應的光敏化反應。其過程是：在特定波長激光的照射下，被人體組織吸收的光敏劑如TPP(四苯基卟啉)、酞菁類化合物等受到激發，激發態的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單線態氧-O₂，單線態氧和相鄰的生物大分子中的氧化敏感基團發生作用，導致其氧化失活，產生細胞毒作用而導致腫瘤細胞受損乃至死亡，卟啉等作為一種治療光敏劑得到認可。可見，采用PDT時，光敏藥物經注射進入人體以后，很快會在不同的組織中形成不同的濃度分布，之后又以不同的速率下降，并在數天后大部分排出體外。攝取了該光敏藥物的人體組織如果沒有受到光的照射就不會引發光動力反應，也就不會產生細胞毒性。即使受到了光的照射，只要光的波長、輻照量或人體組織中的藥物濃度不符合或者未達到要求，細胞也不會受到大的損傷。所以，PDT其作用是一種局部可控光毒性作用。

20世紀40年代末Figge等發現血卟啉(hematoporphyrin)可被淋巴結、腫瘤、胚胎或創傷組織攝取，當被紫外線照射后，能產生一種明亮的橘紅色熒光。1955年Rasmussen-Taxdal等給10例惡性腫瘤患者靜脈注射500～1000mg的血卟啉，發現8例患者腫瘤部位有熒光。20世紀60年代開始應用HpD(Hematoporphyrin?Derivative，血卟啉衍生物)對惡性腫瘤進行熒光定位診斷，如Lipson等先后報道了50例支氣管肺癌和食管癌患者的診斷結果，80%以上得到確診，并首次提出了熒光內鏡檢查法的概念。這些研究成果使得HpD成為最早用于PDT的檢測用光敏劑。但是，包括HpD在內的TPP水溶性差，有細胞毒性，進入人體后會形成全身性分布。

有關PNIPAM(聚N-異丙基丙烯酰胺)的現有技術包括：一是在該聚合物的末端引入各種功能性基團形成嵌段聚合物，從而改變其作為一種溫敏性聚合物的LCST(最低臨界溶解溫度)，二是使NIPAM(N-異丙基丙烯酰胺)與某種單體發生共聚合反應形成共聚物，從而改變該聚合物的LCST。

ATRP(原子轉移自由基聚合法)也稱金屬催化自由基聚合法，其引發劑為有機鹵化物(R-X)，聚合體系的催化劑由低價的過渡金屬鹽與有機配體形成的過渡金屬配合物組成，所述的過渡金屬鹽如CuCl，所述的有機配體如聯二吡啶、多元胺等給電子體。聚合過程借助于氧化還原反應，能夠在活性自由基與休眠種間形成動態的可逆平衡，從而達到使聚合反應活性、可控的目的。

現有技術采用ATRP合成PNIPAM，聚合反應的動力學曲線顯示出此聚合反應為活性、可控聚合，所制得的聚合物分子量分布很窄，多分散系數在1.06~1.08范圍內。