[發明專利]一種頭孢地嗪鈉注射劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210566756.3
• 申請日: 2012-12-18
• 公開（公告）號: CN103271880A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 張宏民
• 申請（專利權）人: 張宏民
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/546;A61K47/12;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種抗菌藥物及其制備方法，尤其涉及一種穩定的頭孢地嗪鈉注射劑及其制備方法，屬于醫藥制劑的技術領域。

背景技術

頭孢地嗪鈉，英文名：Cefodizime?Sodium，化學名稱為：(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，分子式：C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，分子量：628.64，結構式：

頭孢地嗪為世界上第一個具有免疫增強功能的第三代頭孢菌素，具有廣泛的抗菌譜，臨床主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等，但頭孢地嗪對凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌有不同的敏感性，對假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產單核細胞李司特氏菌、支原體及衣原體等不敏感。

目前市場上頭孢地嗪鈉的制劑主要是注射用頭孢地嗪鈉無菌粉針，該制劑存在著穩定性差，對光和熱很不穩定，長時間放置有關物質增加，且溶解后出現渾濁現象，導致其在使用上遇到很多困難，而且該頭孢地嗪鈉注射劑pH值不穩定，存在用藥安全隱患。

為解決其穩定性問題，中國專利文件200910016147.9，公開了一種頭孢地嗪的脂質體凍干制劑及其制備方法，但其制備過程比較復雜，其中加入大量藥用輔料，由此導致注射劑中雜質含量增多，使用藥安全隱患大大增加，由于雜質增多，有關物質含量在檢測中難以達到藥典要求，無法工業化生產。另外，脂質體的制備收率很低，導致藥品成本大大增加，也是造成該產品的無法產業化生產的另一個原因。

中國專利申請201110149456公開了一種注射用頭孢地嗪鈉，其由頭孢地嗪鈉、克拉維酸鉀和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)制備而成，但是，該注射劑中需要加入活性成分頭孢地嗪至少2-6倍量的克拉維酸鉀和至少1-4倍量的羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)，不僅大大增加了制劑中雜質的含量，還降低了制劑的pH值，導致了用藥安全隱患增加，而且，由于大量輔料的加入，導致單位制劑中有效成分的含量減少，大大降低了藥效和藥物的生物利用度。另外，由于克拉維酸鉀本身具有活性，按照國家相關法規，該制劑屬于復方制劑，其藥理、毒理的研究還需進行長期觀察才能確定，即該藥品目前無法獲得工業化生產的許可。此外，由于該制劑的制備過程復雜，需要耗時進行羥丙基-β-環糊精的包合，大大增加了制藥成本。另外，雖然該文獻中聲稱其穩定，但該專利申請中制備的頭孢地嗪鈉注射劑仍然不夠穩定，難以長期儲存，且其制備工藝復雜，耗時耗能，難以滿足大批量工業化生產的需要。

發明內容

為了克服現有技術的上述缺陷，提供一種穩定的頭孢地嗪鈉注射劑，本發明人經過了深入研究，令人驚奇地發現，選擇特定的輔料(枸櫞酸)，可以得到穩定性好、有效安全的頭孢地嗪鈉注射劑。

因此，本發明的目的是提供一種處方工藝簡單、穩定性好、有效安全的頭孢地嗪鈉注射劑，該注射劑含有頭孢地嗪鈉和枸櫞酸。本發明的頭孢地嗪鈉注射劑，是適合注射給藥的藥物制劑，優選為凍干粉針劑，且該注射劑由頭孢地嗪鈉、枸櫞酸、其他藥用輔料(例如氫氧化鈉等)的水溶液經凍干后制備而成。其他藥用輔料可以是氫氧化鈉或鹽酸、甘露醇等藥學上可接受的輔料。

本發明的另一目的是提供一種便于工業化大批量生產，工藝簡單的頭孢地嗪鈉注射劑的制備方法。

本發明的頭孢地嗪鈉凍干粉針劑的處方為頭孢地嗪鈉、枸櫞酸、氫氧化鈉(或鹽酸)以及甘露醇。各成分具體重量配比為：

本發明的頭孢地嗪鈉凍干粉針劑原料的處方優選為頭孢地嗪鈉、氫氧化鈉(或鹽酸)、枸櫞酸、注射用水和甘露醇，其中氫氧化鈉或鹽酸的作用僅僅起到調節溶液的pH值的作用，因此其用量沒有特別限制，只要其加入量能夠使溶液的pH達到6.3～6.6的范圍內即可，此時頭孢地嗪鈉、枸櫞酸、甘露醇和水的重量配比為：10～100∶0.5～10∶50～500∶500～5000，優選為：12～80∶0.8～9∶50-200∶800～4000，更優選為15～20∶1～5.5∶60～100∶850～2000，最優選為16∶1∶75∶1000。

本發明頭孢地嗪鈉凍干粉針劑優選的制備方法為：