[發(fā)明專利]具有抗炎作用的3α,11α-二羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210566061.5
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103333218A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉向前;鄒親朋;魯曼霞
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P29/00;A61P1/16;A61P9/10;A61P17/02;A61P25/00;A61P13/12;A61P7/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種羽扇豆烷型三萜的醫(yī)藥用途，更具體地說，涉及具有抗炎作用的下式I的羽扇豆烷型三萜及其制備方法。?

式I?

背景技術(shù)

TNF-α、IL-1β等是引起機(jī)體失控性炎癥反應(yīng)與組織損害的關(guān)鍵介質(zhì)。例如HBV感染引起免疫炎癥反應(yīng)在重型肝炎發(fā)病過程中起了關(guān)鍵性作用，TNF-α、IL-1等與肝衰竭的發(fā)生有直接關(guān)系。針對動(dòng)物模型的試驗(yàn)中，TNF-α、IL-1β等炎癥介質(zhì)的抗體以及拮抗劑表現(xiàn)出優(yōu)良的效果，但臨床采用TNF-α和IL-1β的拮抗劑治療效果卻并不理想。這主要是源于TNF-α、IL-1β等是早期炎癥因子，在病毒、內(nèi)毒素、細(xì)菌等觸發(fā)劑作用下，在幾分鐘至2h內(nèi)迅速合成與釋放，臨?床治療很難做到早期或預(yù)防性干預(yù)，尋找效果優(yōu)良的炎癥介質(zhì)拮抗劑和新的炎癥治療靶標(biāo)十分重要。?

高遷移率族蛋白-1(high?mobility?group?box?chromosomal?protein1，HMGB1)是一種含量豐富的非組蛋白核蛋白，可參與DNA的復(fù)制、細(xì)胞分化及基因表達(dá)等多種細(xì)胞生命活動(dòng)，是一種新型和關(guān)鍵的晚期促炎介質(zhì)，其特點(diǎn)是效應(yīng)時(shí)間短，可刺激多種細(xì)胞合成TNF-α、IL-1β等其他促炎細(xì)胞因子，它們之間相互誘生，相互促進(jìn)，從而使炎癥反應(yīng)不斷放大、加重，且參與膿毒癥的發(fā)病過程，是內(nèi)毒素致死效應(yīng)的晚期重要炎癥介質(zhì)，已成為炎癥研究的熱點(diǎn)，且可能成為臨床干預(yù)治療炎癥的新靶點(diǎn)。其實(shí)，HMGB1與國家重大新藥創(chuàng)制著重要解決的如惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、耐藥性病原菌感染、病毒感染性疾病等10類(種)嚴(yán)重危害人民健康的重大疾病直接相關(guān)，抗HMGB1藥物篩選具有重要的意義。?

近年來，國內(nèi)外學(xué)者均對細(xì)柱五加葉的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其含有二萜，木脂素，三萜，苯丙素和黃酮類化合物。曾有藥理研究發(fā)現(xiàn)細(xì)柱五加具有消炎、對人體淋巴細(xì)胞的抑制作用等活性。近期，劉向前、章保新等人研究發(fā)現(xiàn)其中的五加苷元可以抑制高遷移率族蛋白1(HMGB1)的釋放，并有望開發(fā)為治療肝衰竭、重型肝炎和風(fēng)濕病的藥物。基于細(xì)柱五加中活性成分的不斷發(fā)現(xiàn)與研究，現(xiàn)有技術(shù)關(guān)于細(xì)柱五加葉子活性成分研究報(bào)道較少，不利于細(xì)柱五加葉藥材資源開發(fā)和利用。為擴(kuò)大藥源，開發(fā)新的藥用部位，更進(jìn)一步明確該植物中的化學(xué)成分，更深入地從化學(xué)組成上探索Acanthopanaxgracilistylus具有重要的意義。?

前期研究發(fā)現(xiàn)細(xì)柱五加中得到的五加苷元具有抗HMGB1活性。因此，經(jīng)細(xì)胞毒研究后，對細(xì)柱五加中的羽扇豆烷型三萜impressicaicd抗TNF-α、IL-1β進(jìn)行試驗(yàn)，并在此基礎(chǔ)上采用內(nèi)毒素--巨噬細(xì)胞株RAW264.7這一系統(tǒng)，首次對其進(jìn)行抗HMGB1活性研究。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種羽扇豆烷型三萜化合物impressicacid在重型肝炎、肝衰竭、風(fēng)濕病、膿毒血癥、內(nèi)毒素血癥、耐藥性病原菌感染、病毒感染性疾病等病癥中作為一種更有效、更安全的抗炎活性成分的應(yīng)用。?

在本發(fā)明中，如果無特殊說明，當(dāng)化合物名稱與結(jié)構(gòu)式存在矛盾時(shí)，以結(jié)構(gòu)式為準(zhǔn)。?

本發(fā)明技術(shù)方案如下：?

本發(fā)明提供下式I的羽扇豆烷型三萜impressic?acid在用于制備炎癥介質(zhì)引起的疾病藥物中的應(yīng)用。?

式I上述所述的應(yīng)用，其中所述的炎癥介質(zhì)包括但不限于高遷移率族蛋白-1(HMGB1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)或者白細(xì)胞介素-1(IL-1)。?

上述所述的應(yīng)用，其中所述的疾病包括但不限于膿毒血癥、內(nèi)毒素血癥、肝衰竭、風(fēng)濕病或重型肝炎。?

上述所述的應(yīng)用，其中所述的疾病為感染性疾病或者非感染性疾病。?

上述所述的應(yīng)用，其中所述的感染性疾病為內(nèi)毒素血癥或者膿毒血癥。?

上述所述的應(yīng)用，其中所述的非感染性疾病為缺血、創(chuàng)傷或者燒傷。?

上述所述的應(yīng)用，其中所述的疾病還包括其它并發(fā)癥，例如肝性腦病、肝腎綜合征或者出血癥。?

上述所述的應(yīng)用，其中，如果需要，所述的藥物中還可以包含其它的抗炎活性組分。?

本發(fā)明所述的式I的impressic?acid，存在于五加科五加屬植物、特別是細(xì)柱五加的葉子中。可通過提取分離制備得到。例如，本發(fā)明通過如下方法制備得到式I的impressic?acid：?