[發明專利]基于三維空間靜電勢重構的新型蛋白質粗粒化計算方法

無效

• 申請號: 201210563541.6
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN103886226A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 李國輝;仲心玨;李焱;沈虎俊;張鼎林
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: G06F19/10
• 分類號: G06F19/10
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 許宗富

技術領域

本發明屬于生物信息技術，計算和優化方法領域，具體涉及一種通過優化離散點電荷描述蛋白質周圍的電勢的計算方法。

背景技術

生物分子靜電學與許多同蛋白質相關的研究息息相關。特別是針對蛋白質的靜電相互作用的研究，在生物分子結構設計和分子動力學的相關研究當中起著非常關鍵的作用。

因為大分子的蛋白質系統模型在原子分辨率下包含數以千記甚至是萬記的原子，并且擁有非常復雜的空間結構，所以對其進行靜電勢的模擬，動力學模擬或是能量計算是非常具有挑戰性的工作。這一過程需要消耗相當長的計算時間和非常巨大的計算資源。

當必須對大分子蛋白質系統模型進行長時間(millisecond甚至更長)的模擬時，對其進行模型簡化，在一定的可以接受的誤差范圍內，使用包含必要細節的中尺度，甚至是中小尺度的簡化模型，代替大分子蛋白質系統模型進行研究，可以得到與原系統模型幾乎相近的模擬結果。并在此前提下，大大縮短計算時間，減少所消耗的計算資源，從而降低對計算設備等的要求。

現有的其它方法：

被廣泛的幾種主要應用模型。

方法1:對PBE進行有限差分。對非線性Poisson-Boltzmann等式(PBE)的解進行有限差分。這一方法在大分子有給定固定的電荷時，求解在計算網格中的每一個點的靜電勢。關于求解PBE，已經有比較成熟的方法，如Honlg和其合作者的研究成果等。

方法2:邊界元法(Boundry?Element?Method)。這一方法會生成系統的有效電荷，即溶解電荷和相應的表面電荷，但這一方法的效果依賴于表面的密度信息。

方法3:生成Born模型法(GB)?；谟行У腂orn半徑和一個分析的原子對參量函數估計靜電勢。這一方法可以很有效的模擬大分子的動力學性質。

方法4:規則離散表面電荷優化算法(Discrete?Surface?ChargeOptimization?Algrotihm,DiSCO)。這一方法對大分子蛋白質，通過規則的多面體，比如圓柱體來包裹蛋白質，并在規則的多面體上均勻分布離散點電荷，通過離散點電荷來代替大分子蛋白質的所有原子。并以生成的大分子蛋白質周圍的電勢與真實的電勢之間的差異最小為原則，通過優化方法得到離散位置的點電荷電量。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提出了一種基于優化點電荷重構蛋白質周圍電勢的計算方法，本發明采用的技術方案是：基于三維空間靜電勢重構的新型蛋白質粗?；嬎惴椒?，包括以下步驟：

首先計算不規則表面蛋白質表面離散點電荷的位置；然后將該離散點電荷進行優化并采用最小二乘法得到優化的點電荷的電量，得到蛋白質粗?；慕Y果；根據優化后的點電荷的電量和位置生成蛋白質周圍靜電勢，最后根據其與蛋白質周圍原有的靜電勢之間的誤差評判所得蛋白質粗?；Y果。

所述計算不規則表面蛋白質表面離散點電荷的位置包括以下步驟：

將不規則表面蛋白質在空間中的位置平移至坐標原點處，然后將該蛋白質的坐標位置由直角坐標系轉換到球面坐標系中，使用球面坐標中的網格對不規則表面蛋白質進行分割操作，將其坐標劃分到不同的球面網格單元當中；

對于球面網格中的每個單元中的點進行塌陷操作，即找到屬于本球面單元中，距離原點位置最遠的點的球面坐標；如果塌陷操作后某一個球面網格單元中的點在球面坐標中半徑為0，將該網格單元中的半徑由其周圍若干網格單元的非零半徑的平均值進行替換；

將得到的不規則表面蛋白質的表面離散點進行平滑處理；選擇球面網格單元右側和下側平面中的點，如果這兩個點的距離差大于閾值，則在兩點間的距離加入若干的點；通過網格將蛋白質表面點進行分組，從每個組中選擇一個位置點使該點和其它所有組的全部點之間的距離最遠；由這些選中的點組成平滑處理后的點集中的一個子集，用于代替蛋白質表面點電荷的位置。

所述將該離散點電荷進行優化并采用最小二乘法得到優化的點電荷的電量包括以下步驟：

通過Poission-Boltzmann等式生成不規則表面蛋白質周圍的靜電勢；生成所選離散點與不規則表面蛋白質周圍的靜電勢的距離矩陣；將距離矩陣代入最小二乘法，通過對距離矩陣進行QR分解來求最小二乘法的解，得到的解作為優化后的點電荷的電量，使不規則表面蛋白質周圍的靜電勢與離散點靜電勢差值最小。

所述距離矩陣

其中，R_s，t代表了第s個離散點與第t個靜電勢點之間的距離；