[發(fā)明專(zhuān)利]氮雜環(huán)化合物金屬鹽或其雜環(huán)化合物配合物的制備

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210563395.7
• 申請(qǐng)日: 2012-12-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103880752A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳萍;劉彬;熊智濤;吳國(guó)濤;何騰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
• 主分類(lèi)號(hào): C07D233/58
• 分類(lèi)號(hào): C07D233/58;C07D207/323;C07F1/04;C07F1/02
• 代理公司: 沈陽(yáng)科苑專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制備方法技術(shù)及未知化合物的制備領(lǐng)域，特別涉及基于球磨法制備氮雜環(huán)化合物金屬鹽（如：咪唑鈉）及其雜環(huán)化合物配合物（如：咪唑鈉·咪唑）。

背景技術(shù)

氮雜環(huán)化合物是指環(huán)結(jié)構(gòu)中含有氮雜原子的環(huán)狀有機(jī)化合物，多具有堿性。很多具有生物活性的化合物都是氮雜環(huán)化合物，如維生素B1、組氨酸、DNA的含氮堿基（ATCG）等。所以氮雜環(huán)化合物一直是有機(jī)合成和醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。

氮雜環(huán)化合物金屬鹽是一類(lèi)在合成氮雜環(huán)化合物衍生物的過(guò)程中經(jīng)常用到的中間體，尤其是烷基取代反應(yīng)中應(yīng)用廣泛。人們對(duì)該類(lèi)化合物的研究可以追溯到很早，如《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》（JACS,84(1):43-51.1962和JACS,90(16):4232-4238.1968）就對(duì)其反應(yīng)和性質(zhì)進(jìn)行過(guò)報(bào)道。目前對(duì)此類(lèi)化合物參與的反應(yīng)研究已很多，但是對(duì)于其制備一直都沒(méi)有詳細(xì)研究，特別是沒(méi)有大規(guī)模制備的報(bào)道，所以導(dǎo)致此類(lèi)藥品的售價(jià)一直居高不下，如最常見(jiàn)的咪唑鈉在Sigma-Aldrich公司每10克的售價(jià)約為1300元。這類(lèi)化合物的制備通常是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，對(duì)于想得到結(jié)晶態(tài)的樣品，此種方法存在溶劑消耗量大、操作過(guò)程繁瑣、耗時(shí)長(zhǎng)以及反應(yīng)存在平衡難以進(jìn)行完全等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提出一種適于制備各種氮雜環(huán)化合物金屬鹽的切實(shí)可行的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)方法中溶劑消耗量大、操作過(guò)程繁瑣、耗時(shí)長(zhǎng)以及反應(yīng)存在平衡難以進(jìn)行完全等缺點(diǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了基于球磨法的制備技術(shù)，其具體技術(shù)方案如下：

在無(wú)溶劑的條件下，將一種或幾種氮雜環(huán)化合物與一種或幾種金屬氫化物按照一定摩爾比混合，機(jī)械球磨使其發(fā)生作用，這種作用可以視為簡(jiǎn)單的酸堿反應(yīng)。反應(yīng)的過(guò)程中，氮雜環(huán)化合物與金屬氫化物的摩爾比為1：20至20：1之間，可以通過(guò)球磨溫度和球磨轉(zhuǎn)速的方法來(lái)控制反應(yīng)速率，反應(yīng)溫度一般控制在-100°C至300°C之間，球磨轉(zhuǎn)速一般為10轉(zhuǎn)每分鐘至500轉(zhuǎn)每分鐘之間。反應(yīng)進(jìn)行程度可以通過(guò)監(jiān)視球磨罐內(nèi)的壓力變化進(jìn)行判斷，球磨時(shí)間一般控制在1小時(shí)至300小時(shí)之間。

此方法可以進(jìn)行拓展，用于氮雜環(huán)化合物金屬鹽雜環(huán)化合物配合物這一類(lèi)新型化合物的開(kāi)發(fā)和合成，這種化合物的合成在傳統(tǒng)的溶劑反應(yīng)中是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。具體技術(shù)方案有如下兩種：

方案一：在無(wú)溶劑的條件下，將一種或幾種氮雜環(huán)化合物與一種或幾種金屬氫化物混合，使氮雜環(huán)化合物與金屬氫化物的摩爾比為1：20至20：1之間，同時(shí)加入一定量的雜環(huán)化合物配體，使雜環(huán)化合物配體與金屬原子的摩爾比為100：1到1：100之間，機(jī)械球磨使其發(fā)生作用。反應(yīng)的過(guò)程中，可以通過(guò)球磨溫度和球磨轉(zhuǎn)速的方法來(lái)控制反應(yīng)速率，反應(yīng)溫度一般控制在-100°C至300°C范圍內(nèi)，球磨轉(zhuǎn)速一般為10轉(zhuǎn)每分鐘至500轉(zhuǎn)每分鐘之間。反應(yīng)進(jìn)行程度可以通過(guò)監(jiān)視球磨罐內(nèi)的壓力變化進(jìn)行判斷，球磨時(shí)間一般控制在1小時(shí)至300小時(shí)之間。

方案二：首先，按上述方法制備氮雜環(huán)化合物金屬鹽，然后再加入一定量的雜環(huán)化合物配體，使雜環(huán)化合物配體與金屬原子的摩爾比為100：1到1：100之間，機(jī)械球磨使其發(fā)生作用。反應(yīng)的過(guò)程中，可以通過(guò)球磨溫度和球磨轉(zhuǎn)速的方法來(lái)控制反應(yīng)速率，反應(yīng)溫度一般在-100°C至300°C之間，球磨轉(zhuǎn)速一般為10轉(zhuǎn)每分鐘至500轉(zhuǎn)每分鐘之間，球磨時(shí)間一般控制在1小時(shí)至300小時(shí)之間。

上面所述制備方案中所用材料均為易潮解或易氧化的物質(zhì)，因此操作須在干燥的惰性氣氛下操作，例如N₂或Ar填充的手套箱內(nèi)。

此方法中的氮雜環(huán)化合物為氮雜原子上有活潑氫的所有氮雜環(huán)化合物（包括稠環(huán)化合物）及其衍生物，如咪唑及其衍生物（如2-甲基咪唑、4-甲基咪唑)、吡唑及其衍生物、吡咯及其衍生物、吡咯烷及其衍生物、吲哚及其衍生物、嘌呤及其衍生物、咔唑及其衍生物中的一種或幾種。

此方法中金屬氫化物可以為堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物和過(guò)渡金屬氫化物中的一種或幾種。

堿金屬氫化物為氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀中的一種或幾種。

堿土金屬氫化物為氫化鎂、氫化鈣中的一種或幾種。

過(guò)渡金屬氫化物為氫化鈦、氫化鋯、氫化鋅中的一種或幾種。