[發明專利]一種能抗血管生成的化合物及其用途

有效

• 申請號: 201210562409.3
• 申請日: 2012-12-18
• 公開（公告）號: CN103054846A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 李春啟;吳轉斌;朱曉宇;朱鳳
• 申請（專利權）人: 杭州雷索藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/277
• 分類號: A61K31/277;A61P35/00;A61P27/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及到醫藥技術領域，具體涉及到一種抗血管生成的化合物及其用途。?

背景技術

血管生成(angiogenesis)與人類多種重大疾病高度相關，如惡性腫瘤，老年視黃斑變性(Age-related?macular?degeneration，AMD)，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)，風濕性關節炎(Rheumatoid?arthritis)，糖尿病視網膜變性(Diabeticretinopathy)以及腫瘤轉移(Tumor?metastasis)等^[1]。隨著中國人口老齡化逐漸加劇，目前這些重大疾病已嚴重危害我國人民群眾的生命健康。?

1971年，哈佛大學Judah?Folkman教授首次提出抗腫瘤血管療法，他認為實體腫瘤的生長和擴散依賴于腫瘤內新血管的形成，并通過新生血管獲取養分；新血管的形成和生長，促進了腫瘤細胞的轉移^[2-4]。經過40年大量的基礎理論研究，目前基于這一療法，已有多個重磅專利新藥上市，如羅氏的Bevacizumab(商品名Avastin，2010年全球銷售額67億美元)，拜耳的Sorafenib(商品名Nexavar，2010年全球銷售額9.94億美元)，輝瑞的Sunitinib(商品名Sutent，2010年全球銷售額10.7億美元)^[5-6]。但這些藥物價格十分昂貴，均為外企醫藥巨頭壟斷。國內目前只有1支真正意義的抗腫瘤血管生成藥物通過SFDA批準上市(恩度，先聲藥業，2005年上市)，但年銷售額很少(2010年銷售額僅2.5億人民幣)，尚無法參與全球競爭。其次，由于恩度(重組人血管內皮抑制素注射液，Recombinant?Human?Endostatin?Injection)為大分子蛋白質類藥物，生產這類高純度安全制劑需要很高的技術門檻，而且此類型的藥物在體內的半衰期較短，從而限制了這些活性蛋白的臨床應用。?

老年視黃斑變性(Age-related?macular?degeneration，簡稱AMD)是一種累及眼底視網膜黃斑區的變性眼疾。它因年齡增長而產生黃斑區變性，可引起中心視力急劇下降。據統計，全世界超過3000萬人罹患此病。黃斑變性分為干性和濕性兩種。濕性老年視黃斑變性主要因為脈絡膜血管異常生成，新生的無效微血管出現滲漏，血管滲漏的液體進而破壞黃斑，導致中心視力顯著下降，影響生活質量，甚至變盲。濕性老年視黃斑變性已經成為65歲以上老年人失明的罪魁禍首。?

治療濕性老年視黃斑變性的方法主要有光動力療法和抗血管藥物療法。光動力療法主要通過靜脈注入光敏藥物，繼而采用特定波長的非熱能激光照射脈絡膜新生血管病灶，將光敏藥物活化。用光動力療法治療濕性老年視黃斑變性，只能?穩定或降低濕性老年視黃斑變性視力下降的風險，并非對因治療，不能阻止復發的可能。一般需要多次治療。而且治療后要避光48小時，以免發生光敏反應，造成皮膚灼傷，因此，給患者帶來很多痛苦。目前治療濕性老年視黃斑變性，已上市的藥物主要有：輝瑞的哌加他尼鈉(Pegaptanib，商品名Macugen)，諾華的蘭尼單抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)，拜耳的艾力亞(VEGF-Trap-eye，商品名Eylea)，這些藥物的價格非常昂貴，一般需要每月經玻璃體內注射給藥，這種冗長的給藥過程很難被患者接受。因此，開發新型廉價的滴眼液來治療濕性老年視黃斑變性是未來的發展趨勢。?

綜上所述，在小分子化合物中尋求新的血管生成抑制劑來有效治療上述疾病已成為研發熱點，開發具有自主知識產權的專利靶向抗血管生成小分子藥物迫在眉睫。?

克羅散泰(英文名稱：Closantel；中文名稱：克羅散泰；中文別名：氯氰碘柳胺；氯氰柳胺；氯生太爾；化學名稱：5′-Chloro-4′-(4-chloro-α-cyanobenzyl)-3，5-diiodo-2′-methylsalicylanilide，分子式：C₂₂H₁₄Cl₂I₂N₂O₂，分子量：663.07)是一種廣譜驅蟲藥，對多種吸蟲、線蟲和節肢動物的幼蟲均有良好的療效。克羅散泰是一種較強的氧化磷酸化解偶聯劑，可以抑制蟲體線粒體的磷酸化過程，從而阻止蟲體內三磷酸腺甙(ATP)的合成，導致蟲體能量代謝的活力迅速減弱而最終死亡。?

克羅散泰的化學結構式如下：?