[發明專利]美羅培南三水合物晶體的制備方法

有效

• 申請號: 201210562074.5
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN102977102A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 衛宏遠;黨樂平;魏穎
• 申請（專利權）人: 衛宏遠
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/02
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

技術領域

本發明屬于化學領域，具體地說，本發明涉及一種美羅培南三水合物晶體的制備方法。

背景技術

美羅培南（Meropenem）又譯美洛培南或麥洛派南，化學名稱為（4R,5S,6S）-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲?；?-3-吡咯烷]硫]-6-[（1R）-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式為C₁₇H₂₅N₃O₅S·3H₂O。白色至微黃色結晶性粉末，無臭，CAS號為119478-56-7。結構式如下：

美羅培南由日本住友株式會社開發，1995年由阿斯利康以商品名“Merrem”及“Meronem”在日本以外的地方上市。美羅培南是β-內酰胺類抗生素，屬于碳青霉烯的分類下。該藥物具有非常廣泛的抗菌性，可用于治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎等。其抗菌譜和抗菌作用均與亞胺培南相似，但由于美羅培南結構上帶有甲基的碳氫霉烯，對腎臟內的脫氫肽酶較穩定，不需要酶抑制劑，相比亞胺培南亦能降低癲癇的風險，故比亞胺培南有更好的市場前景。

該類抗生素是目前研發難度大，生產工藝復雜的產品之一，主要是通過化學全合成來制備，工藝過程包括關鍵側鏈合成和骨架母核的合成。結晶作為美羅培南生產過程必需的純化步驟，應用于生產的最后階段，決定了產品的最終品質。

近幾年已有一些公開美羅培南晶體制備方法的專利。

US2007197781、CN200610083362.7提供了一種向美羅培南粗品水溶液中加入大量丙酮進行溶析結晶的方法。由于美羅培南在水中的溶解度較小，因此加入丙酮的量比較大，造成操作成本高，產品溶劑殘留大，生產過程安全隱患大等問題。

US20090216101公開了將溶有美羅培南粗品的水溶液通過反向滲透膜濃縮，再加入四氫呋喃或丙酮等溶析劑得到美羅培南晶體。

US2009264643提供了先向美羅培南粗品水溶液中加氨水、甲酸調節pH，再加入四氫呋喃進行溶析結晶的工藝。該工藝過程繁瑣，且四氫呋喃屬于二類溶劑，應避免在最后的結晶過程中使用。

CN201010232062.7提供了將美羅培南粗品溶解在溫度為30~0℃的水中，用活性炭脫色，在5~30℃下過濾，降溫到0~10℃析晶，過濾后得到美羅培南三水合物晶體的方法，濾液中加入低級醇或酮等有機溶劑回收美羅培南。

CN201010232096.6公開了下面的結晶方法：將美羅培南粗品溶解在溫度為30–70℃的水中，用活性炭脫色，過濾后向濾液中加入有機溶劑，降溫到-20~0℃使溶液中形成晶核，再使晶核融化，加入有機溶劑析晶，過濾后得到美羅培南三水合物晶體。

CN201010275223.0提供了一種在甲醇中結晶美羅培南的方法：將粗品溶于甲醇后，進行脫色、除炭、除菌過濾，向濾液中加入水與沉淀劑（醇、酮、醚、四氫呋喃或混合物）的混合液析晶，用水和醇或酯的混合溶劑洗滌后干燥得到產品。

CN201110218567.2提供了一種在氫氧化鈉水溶液中結晶美羅培南的方法：將粗品溶于10%氫氧化鈉水溶液，脫色、過濾，在0℃析晶，向濾液中加入乙酸乙酯回收美羅培南。但是,由于氫氧化鈉堿性較強,極易發生美羅培南的開環反應，該工藝實施工業化難度較大，不能穩定的保證產品質量。

發明內容

本發明的目的在于克服現有的技術難題，公開一種美羅培南三水合物的制備方法。采用酸堿中和原理，使用氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉等常見弱堿性溶液，制備美羅培南三水合物的方法。該方法避免使用有機溶劑，所得產品有高純度，且無溶劑殘留。

本發明的技術方案如下：

一種美羅培南三水合物晶體的制備方法，包括以下步驟：

1)將美羅培南粗品溶解在溫度為10~30℃的堿液中形成飽和溶液；

2)向溶液中加入活性炭，脫色、過濾；

3)向濾液中加入酸使溶液pH<7，結晶美羅培南，降溫至-5~10℃；

4)過濾得美羅培南三水合物晶體；

堿液為氨水、碳酸鈉或碳酸氫鈉，濃度為5~15%；

酸為鹽酸、硫酸或醋酸，濃度為10~50%。

其中步驟1)的溶液溫度優選為20~30℃。

步驟1)的美羅培南粗品有效含量為80~90%。

步驟2)的脫色溫度為10~30℃。

步驟3)的濾液可以添加或不添加晶種,添加晶種的情況下，添加時溶液的pH宜選8~9。