[發(fā)明專(zhuān)利]一種脂質(zhì)載體與難溶性藥物組合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210560227.2
• 申請(qǐng)日: 2012-12-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103877065A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬小軍;張建斌;呂國(guó)軍;于煒婷;趙姍;呂巖;王冰;汪巖
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/51
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/51;A61K9/107;A61K45/00
• 代理公司: 沈陽(yáng)科苑專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)載體與難溶性藥物組合物及其制備方法及其制備方法，具體地說(shuō)，涉及一種脂肪酶水解可控的脂質(zhì)載體的制備及其在藥物釋放中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

藥物的溶解性是影響藥物生物利用度的重要因素。很多藥物，由于溶解性差，難以吸收而導(dǎo)致口服生物利用度低，造成了其應(yīng)用受到很大的限制。隨著計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和高通量篩選的應(yīng)用，所得到的新活性藥物往往為水難溶性藥物，這在一定程度上限制了其開(kāi)發(fā)為新藥的可能性。據(jù)報(bào)道，40%以上的新活性藥物由于水溶性差，導(dǎo)致口服生物利用度存在很多問(wèn)題，因此提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率具有重要的意義。

目前針對(duì)難溶性藥物的增溶技術(shù)有：環(huán)糊精包和技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、固體分散體技術(shù)、嵌段聚合物膠束技術(shù)、微乳技術(shù)和固體脂質(zhì)納米粒技術(shù)，其中微乳和固體脂質(zhì)納米粒屬于脂質(zhì)載體。微乳由油相、表面活性劑、助表面活性劑和水按一定比例自發(fā)形成的澄清透明體系。固體脂質(zhì)納米粒則由固態(tài)脂質(zhì)為基質(zhì)，在表面活性劑作用下，通過(guò)低溫固化法、高壓勻質(zhì)法、乳化蒸發(fā)法等制備得到。脂質(zhì)載體的優(yōu)點(diǎn)主要有：①由于相似相溶，對(duì)難溶性藥物(尤其是脂溶性藥物)具有明顯的增溶作用；②制備簡(jiǎn)單，熱力學(xué)穩(wěn)定，易于保存；③分散性好，比表面積大，易于藥物吸收；④對(duì)易于水解的藥物，可起到保護(hù)作用。

由于脂質(zhì)載體具有上述優(yōu)點(diǎn)，其被應(yīng)用于多種難溶性藥物的增溶研究中，且明顯增加藥物的口服生物利用度。然而脂質(zhì)載體在口服過(guò)程中存在一個(gè)共性問(wèn)題：脂質(zhì)載體在小腸中不穩(wěn)定。在脂肪酶作用下，脂質(zhì)水解導(dǎo)致載體結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而導(dǎo)致藥物從載體中突釋而形成沉淀或者結(jié)晶。藥物沉淀或結(jié)晶不能被腸上皮細(xì)胞吸收，是導(dǎo)致藥物生物利用度低下的主要原因。藥物從脂質(zhì)載體中的釋放速率與載體結(jié)構(gòu)直接相關(guān)，脂質(zhì)載體在脂肪酶作用下發(fā)生了無(wú)序的、不可預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)變化可能導(dǎo)致藥物釋放毫無(wú)規(guī)律甚至產(chǎn)生沉淀。通過(guò)一定技術(shù)手段，使脂質(zhì)載體胃腸道中有序、可控的水解，能夠有效控制藥物的釋放速率，從而避免沉淀的產(chǎn)生。

脂質(zhì)載體在脂肪酶水解過(guò)程中，脂質(zhì)水解程度會(huì)影響藥物釋放速率，通過(guò)控制脂質(zhì)的水解速率，可以達(dá)到控制藥物釋放的目的。同樣的，藥物從脂質(zhì)載體中的釋放速率變化會(huì)導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)變化，通過(guò)控制脂質(zhì)載體的水解速率優(yōu)化出最佳藥代動(dòng)力學(xué)，達(dá)到提高難溶性藥物的口服生物利用度的目的。

目前關(guān)于脂質(zhì)載體通過(guò)增溶提高難溶性藥物口服生物利用度的報(bào)道很多，但是關(guān)于控制脂肪酶水解來(lái)提高生物利用度的方法尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供了一種生物相容性好、脂肪酶水解可控的難溶性藥物的脂質(zhì)載體復(fù)合物，通過(guò)控制該脂質(zhì)載體復(fù)合物被脂肪酶水解的程度控制藥物的釋放速率，進(jìn)而改變?cè)撍幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)，以實(shí)現(xiàn)提高生物利用度的目的。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的脂質(zhì)載體與難溶性藥物組合物制備技術(shù)包括兩方面：自微乳難溶性藥物組合物制備技術(shù)和固體脂質(zhì)納米粒載體難溶性藥物組合物制備技術(shù)。

一種自微乳難溶性藥物組合物，包括以下成分：難溶性藥物0.05-10wt%，液態(tài)脂質(zhì)5-60wt%,表面活性劑20-50wt%，助表面活性劑10-35wt%組成

一種固體脂質(zhì)納米粒載體難溶性藥物組合物，包括以下成分：由難溶性藥物0.05-5wt%,固態(tài)脂質(zhì)40-69wt%，表面活性劑30-59wt%組成。

所述難溶性藥物包括生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)中Ⅱ類(lèi)和Ⅳ類(lèi)藥物，如布洛芬、辛伐他汀、羥甲香豆素、白藜蘆醇、呋塞米、利托那韋、沙奎那韋、紫杉醇、維生素E、卡馬西平、灰黃霉素等。

所述液態(tài)脂質(zhì)選自下列材料之一或它們二種以上的組合：中鏈脂肪酸甘油酯、油酸乙酯、蓖麻油、橄欖油、油酸、亞油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、菜籽油、棉子油。

所述固態(tài)脂質(zhì)選自下列材料之一或它們二種以上的組合：?jiǎn)斡仓岣视王ァ㈦p硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三油酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、棕櫚酸、鯨蠟醇棕櫚酸酯、石蠟、膽固醇。

所述表面活性劑選自下列材料之一或它們二種以上的組合：大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、腦磷脂、膽酸鈉、吐溫80、吐溫85、吐溫20、泊洛沙姆188、Brij35、Myrj51、Myrj53、Cremophor?RH40、Cremophor?EL、Cremophor?CO40。

所述助表面活性劑選自下列材料之一或它們二種以上的組合：乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇400、乙二醇單乙基醚。

一種制備自微乳難溶性藥物組合物的方法包括以下步驟：