[發(fā)明專利]一種化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210559957.0
• 申請(qǐng)日: 2012-12-21
• 公開（公告）號(hào): CN103172633A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姬建新;郭娜;程訓(xùn)官;成明;陳欣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都地奧制藥集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/04
• 分類號(hào): C07D473/04;C07D473/06;A61K31/522;A61P3/10;A61P5/50
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法和用途，具體的，本發(fā)明涉及一種可抑制二肽基肽酶-IV活性的化合物。

背景技術(shù)

DPP-IV含有766個(gè)氨基酸，是位于細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，廣泛存在于體內(nèi)各組織、器官，如腎臟、腸道、肝臟、胎盤、子宮、前列腺、皮膚和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，其可溶性形式也存在于血漿和其他體液內(nèi)。DPP-IV的活性部位是Asp-His-Ser階段，可以選擇性裂解氨基端含有脯氨酸和丙氨酸的肽鏈。而GLP-1(胰高血糖樣肽-1)及其相關(guān)的胰高血糖樣肽家族成員在該位置含有氨基酸，因而很容易被DPP-IV所降解而喪失生理活性。GLP-1具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰血糖素釋放、抑制胃空、保護(hù)并增加β細(xì)胞數(shù)量等作用，DPP-IV抑制劑通過(guò)抑制DPP-IV的活性來(lái)維持體內(nèi)GLP-1水平，并延長(zhǎng)GLP-1的半衰期而達(dá)到降血糖的效果。

DPP-IV抑制劑是新一代治療糖尿病的藥物，臨床結(jié)果顯示該類化合物具有良好的降糖效果，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病所產(chǎn)生的常見體重增加和低血糖等不良反應(yīng)。2006年默克公司的抗糖尿病治療藥物西他列汀(Sitagliptin，商品名Januvia^TM)作為首個(gè)DPP-IV抑制劑成功上市。隨后諾華公司的維格列汀(Vildagliptin，商品名Galvus)2007年也獲得歐盟、美國(guó)等國(guó)的批準(zhǔn)。百時(shí)美施貴寶公司的沙格列汀(Saxagliptin商品名Onglyza)、武田公司的阿格列汀(Alogliptin，商品名：NESINA)、勃林格殷格翰的林格列汀(Linagliptin，商品名Tradjenta)也先后上市，目前療效較好的藥物是林格列汀（Linagliptin），其結(jié)構(gòu)式如下：

林格列汀。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種具有良好的二肽基肽酶-IV抑制活性的化合物，及其制備方法和用途。

本發(fā)明提供了式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

R¹表示C_1-8-烷基，

C_3-8-鏈烯烴，經(jīng)鹵素，氨基，羥基，羧基，三氟甲基，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，C_1-5-烷基羰基，C_1-3-烷氧基羰基，C_1-3-烷基胺基-羰基，C_3-7-環(huán)烷基，吡咯烷基-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，或嗎啉-4-基羰基取代，

C_3-8-炔基，

C_1-6-烷基，經(jīng)R^a取代，其中，

R^a表示鹵素，氨基，羥基，羧基，三氟甲基，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，C_1-5-烷基羰基，C_1-3-烷氧基羰基，C_3-7-環(huán)烷基，雜芳基，吡咯烷基-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，嗎啉-4-基羰基，N-甲基哌嗪-1-基羰基，N-乙基哌嗪-1-基羰基，

C_1-6-烷基，經(jīng)苯基取代，其中苯基經(jīng)1-5個(gè)R^b取代，并且，

R^b獨(dú)立的選自下列基團(tuán)：

（1）氫

（2）未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代的C_1-10烷基：

(A)羥基

(B)氧代

(C)C_1-6-烷氧基

(D)苯基-C_1-6-烷氧基

(E)苯基

(F)氰基

(G)鹵素

(H)-NR³R⁴，其中R³和R⁴獨(dú)立選自：

(i)氫

(ii)C_1-6-烷基

(iii)羥基-C_1-6-烷基

(iv)苯基

(I)-NR³COR⁴，其中R³和R⁴的定義同上，