[發(fā)明專利]一種復(fù)方骨肽脂質(zhì)體注射劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210559121.0
• 申請(qǐng)日: 2012-12-20
• 公開（公告）號(hào): CN102988423A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南百思特醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K35/64
• 分類號(hào): A61K35/64;A61K47/36;A61K47/28;A61K47/24;A61K9/127;A61P19/02;A61P19/08;A61P19/10;A61K35/32
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種復(fù)方骨肽的注射劑及其制法，具體涉及一種復(fù)方骨肽的脂質(zhì)體注射劑及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

復(fù)方骨肽是一種中藥提取物，具體是以3份質(zhì)量的健康豬或胎牛四肢骨與一份質(zhì)量比例的全蝎為原料，提取得到的粘稠狀產(chǎn)物。復(fù)方骨肽富含多種骨長因子，主要成分：多肽、氨基酸、有機(jī)鈣、磷、無機(jī)鈣、無機(jī)鹽、微量元素等，各成分有較強(qiáng)的相互協(xié)調(diào)作用，能夠促進(jìn)骨愈合，調(diào)節(jié)骨代謝，平衡骨生長，具有較強(qiáng)的相互協(xié)調(diào)作用，且無胃腸反應(yīng)及成癮性，可安全有效的緩解骨質(zhì)疏松患者的痛苦。臨床上用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)增生、骨折等疾病。多肽類藥物分子量較大，分子易聚集，脂溶性差、不易透過生物膜，通常只能注射給藥。

目前上市的復(fù)方骨肽劑型主要為注射液和無菌凍干粉針。，普通工藝所制備的復(fù)方骨肽注射劑，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性差，長期存放藥品質(zhì)量會(huì)下降而且還會(huì)生成一些雜質(zhì)，帶來毒副作用，給臨床使用留下了隱患。凍干粉針制作周期長，費(fèi)用高，價(jià)格貴。

專利文獻(xiàn)CN1579541A公開了一種注射用復(fù)方骨肽及制備方法，經(jīng)過提取復(fù)方骨肽其，將復(fù)方骨肽和一定比例的賦形劑制成制劑，此制備方法為傳統(tǒng)的無菌凍干粉針劑的制備方法，制備過程復(fù)雜，費(fèi)用昂貴且藥物的生物利用度不高。而且復(fù)方骨肽溶液的主要成分為小分子多肽類物質(zhì)，在保存過程中極易引起聚合形成大分子，從而影響本品的生物活性和用藥安全。專利文獻(xiàn)CN1830485A公開了一種抗炎鎮(zhèn)痛藥物復(fù)方骨肽注射液及其制備方法。其經(jīng)過提取，將復(fù)方骨肽提取液在避光，充氮保護(hù)情況下制成注射液。但是復(fù)方骨肽在液體中容易發(fā)生聚集，生成大分子物質(zhì)，影響生物利用度，也加大了用藥的不安全性。專利文獻(xiàn)CN100998607A公開一種復(fù)方骨肽氯化鈉注射液及其制備方法。它由復(fù)方骨肽溶液、氯化鈉、注射用水組成。但是這種常規(guī)制備方法制作的復(fù)方骨肽注射液生物利用度低，且復(fù)方骨肽為大分子，容易發(fā)生聚集，增加了藥物的不安全性。專利文獻(xiàn)CN101156872A公開了一種復(fù)方骨肽制劑及其制備方法。其制劑包括小容量注射液和凍干粉針劑。但這種常規(guī)方法生產(chǎn)的制劑，導(dǎo)致藥物的不合格率會(huì)有所增加，增加人體的風(fēng)險(xiǎn)。專利文獻(xiàn)CN1903358A公開了一種口服復(fù)方骨肽藥物組合及其制備方法，此種方法采用環(huán)糊精包和技術(shù)增大復(fù)方骨肽的溶解性和穩(wěn)定性，但是該藥物為多肽類生物分子，體內(nèi)消化酶會(huì)分解藥物，影響藥物的吸收，降低生物利用度。

在藥物載體輸送系統(tǒng)中，微乳、微球、納米粒、脂質(zhì)體、藥質(zhì)體等亞微粒的研究已經(jīng)成為藥物新劑型研究中非常活躍的領(lǐng)域。將藥物包封于這些亞微粒中可以改變藥物在體內(nèi)的分布，增加藥物在靶器官的分布量，從而提高療效，減輕毒副作用。

在靶向給藥系統(tǒng)中，脂質(zhì)體的研究較為廣泛，脂質(zhì)體在體內(nèi)具有良好的靶向性和生物相容性。

作為一種新型藥物制劑，脂質(zhì)體制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）具有緩釋作用：活性成分緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長作用時(shí)間，提高質(zhì)量效果；（2）降低藥物毒性；（3）增加藥物的溶解性，提高制劑質(zhì)量；（4）具有靶向性：脂質(zhì)體所載的藥物在肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)臟器局部維持高濃度，從而起到藥物器官靶向性作用；（5）具有對(duì)活性藥物成分的保護(hù)作用。

脂質(zhì)體（Liposome）最初是由英國學(xué)者Bangham和Standlish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均未脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為4nm。后來，將這種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊稱為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可分為多室脂質(zhì)體和膽識(shí)脂質(zhì)體。單室脂質(zhì)體又分為小單室脂質(zhì)體和大單室脂質(zhì)體。小單室脂質(zhì)體為球形，尺寸一般為20-50納米；大單室脂質(zhì)體的尺寸為微米數(shù)量級(jí)。

1971年英國萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體，主要作用機(jī)理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的水相中或嵌入脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主藥被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

近年來，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容