[發明專利]一種鹽酸甲氧明的合成方法

有效

• 申請號: 201210556952.2
• 申請日: 2012-12-20
• 公開（公告）號: CN102993032A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 常建暉;王振;彭坤
• 申請（專利權）人: 山東阿如拉藥物研究開發有限公司
• 主分類號: C07C217/70
• 分類號: C07C217/70;C07C213/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 趙龍群

1.一種鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟如下：

（1）向反應瓶中加入DL-α-丙氨酸50~1000g，無水甲醇100~2000ml，室溫攪拌；室溫下滴加三乙胺80~1600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯80~1600g，三氟乙酸乙酯20min內加完，攪拌反應8-10h，HPLC監控反應，反應完畢后，蒸干甲醇溶劑，加入純化水溶解，用濃鹽酸調pH值至1~2，加入乙酸乙酯50~1000ml萃取2-3次；合并有機相，用純化水水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，加入50~1000ml二氯甲烷洗滌，得到N-三氟乙酰基-DL-α-丙氨酸；

（2）向反應瓶中加入N-三氟乙酰基-DL-α-丙氨酸50~1000g，二氯甲烷200~3000ml，攪拌并降溫至10℃-15℃；滴加草酰氯30~800g，控溫10℃-15℃；1-1.5h滴畢，反應1-1.5h；升至室溫，反應3-4h，將對苯二甲醚30~800g溶解于30~800ml二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反應瓶中，20min內滴完，室溫反應7-8h，TLC檢測反應進程，TLC展開劑比例為二氯甲烷：乙酸乙酯=1-2:5-8，對苯二甲醚點消失，即為反應完畢；反應完畢后，將反應液倒入冰水中，邊加邊攪拌，分層，有機相用純化水洗，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓蒸干，得2-三氟乙酰基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮；

（3）于反應瓶中加入2-三氟乙酰基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮50~1500g，濃鹽酸18~800g，乙醇50~2500ml，加熱至回流，回流反應4-5h，反應完畢，反應液65℃-70℃減壓濃縮，蒸干液體，得油狀液體，向殘余物中加入正己烷40~1000ml，二氯甲烷40~1000ml，洗滌2-3h，過濾烘干得2-氨基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮鹽酸鹽；

（4）于反應瓶中加入2-氨基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮鹽酸鹽50~1000g，純化水50~2000ml，室溫下攪拌溶解，加入碳酸氫鈉10~200g，甲醇100~2000ml，加入無水氯化鈣2~50g，控溫至5℃-10℃，加完攪拌至溶解，1-1.5h內分批加入硼氫化鉀10~200g，控溫5℃-10℃；加完5℃-10℃反應1.5-2h，反應完畢后，滴加濃硫酸調節pH值在1-2，攪拌1-1.5hh，過濾，合并濾液，繼續濃縮至固體析出，向其中加入純化水，10%（g/ml）氫氧化鈉調節pH值至8~9，再加入二氯甲烷20~2000ml，繼續調節pH至9-10，出現固體不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二鈉20~400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷50~1000ml萃取2-3次，合并有機相，純化水水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在30℃-35℃減壓濃縮，得油狀液體；加入丙酮100~2000ml，攪拌下滴加濃鹽酸至pH為1-2，析出白色固體，抽濾烘干得到鹽酸甲氧明粗品；

（5）將鹽酸甲氧明粗品50~1000g加入乙醇250~6000ml中，加熱回流使之溶解澄清，趁熱過濾，室溫結晶，過濾，干燥得到鹽酸甲氧明精品。

2.如權利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟（1）中HPLC監控反應的條件為：用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇：水=80:20為流動相；檢測波長為272nm；流速為：1.0ml/min。

3.如權利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟（1）中有機相用純化水水洗過程為用純化水水洗2-3次，每次用量300-500ml。

4.如權利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟（2）中TLC展開劑比例為二氯甲烷：乙酸乙酯=1:8。

5.如權利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟（2）中有機相用純化水水洗過程為用純化水水洗2-3次，每次用量300-2000ml。

6.如權利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟（1）、（3）和（4）中的所述的濃鹽酸濃度為36%（g/g）。

7.如權利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟（4）中分批加入硼氫化鉀為，分5批，每批用量2~40g。

8.如權利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟（4）中分批加入乙二胺四乙酸二鈉為，分5批，每批用量4~80g。