[發(fā)明專利]一種無(wú)機(jī)/有機(jī)雙相納米復(fù)合骨組織工程支架及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210555888.6
• 申請(qǐng)日: 2012-12-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102973980A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳景帝;余其鳳;張玉玨;張惠;張其清
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61L27/46
• 分類號(hào): A61L27/46;A61L27/20;A61L27/12;A61L27/02
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于骨組織工程支架材料制造領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)機(jī)/有機(jī)雙相納米復(fù)合骨組織工程支架及其制備方法。

背景技術(shù)

由創(chuàng)傷、腫瘤、感染、病理等因素造成的骨組織缺損是臨床面臨的重大難題之一。其修復(fù)的方法有：自體骨移植修復(fù)，異體、異種骨移植修復(fù)和金屬合金、高分子聚合物等各種人工骨替代材料移植修復(fù)。然而,自體骨供應(yīng)來(lái)源有限,?異體、異種骨存在免疫排斥反應(yīng)和疾病感染的風(fēng)險(xiǎn)；而醫(yī)學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)廣泛使用的金屬、有機(jī)高分子等生物醫(yī)學(xué)材料，其成分和自然骨完全不一樣，用來(lái)作為骨的替代材料或填補(bǔ)骨缺損材料，其生物相容性和人體適應(yīng)性尚不能令人滿意。天然骨是由低結(jié)晶度納米羥基磷灰石和膠原蛋白、蛋白多糖等有機(jī)基質(zhì)巧妙結(jié)合在一起形成的無(wú)機(jī)-有機(jī)復(fù)合材料。近年來(lái)，骨缺損修復(fù)研究最早嘗試的是骨材料的成分仿生，由于羥基磷灰石（HA）與骨的無(wú)機(jī)相化學(xué)成分相近而被廣泛應(yīng)用于骨替代材料。但是在骨修復(fù)中，單純由羥基磷灰石（HA）構(gòu)建的材料，存在脆性大、較難成型等問(wèn)題，限制了它在負(fù)重骨修復(fù)和替代領(lǐng)域的應(yīng)用。

隨著復(fù)合材料的研究發(fā)展，國(guó)內(nèi)外研究者將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到羥基磷灰石（HA）與其它生物材料的結(jié)合上如：(1)HA與天然生物材料的復(fù)合(2)HA與非天然生物材料的復(fù)合(3)HA與多種材料的復(fù)合合成材料。通常?HA復(fù)合生物材料的制備大多是將HA粉體與其它生物材料通過(guò)簡(jiǎn)單、機(jī)械或化學(xué)方式混合均勻后,?再注入模具,?冷凍干燥成型。在簡(jiǎn)單復(fù)合制備的HA復(fù)合材料中羥基磷灰石顆粒分散不均勻，易發(fā)生團(tuán)聚,界面結(jié)合力弱,?使得材料的力學(xué)性能下降,?微觀結(jié)構(gòu)無(wú)序。

然而，隨著復(fù)合材料研究的不斷深入,人們認(rèn)識(shí)到單純模擬骨基質(zhì)的成分是不夠的,?對(duì)于任何一種生物材料，成分和結(jié)構(gòu)是它的相互獨(dú)立又緊密關(guān)聯(lián)的兩個(gè)方面，共同決定材料的性能。受生物體生物礦化的啟發(fā)，仿生制備法應(yīng)運(yùn)而生。仿生法是指模仿或利用生物體結(jié)構(gòu)，生物礦化功能和生化過(guò)程的技術(shù)，把這種技術(shù)用到材料設(shè)計(jì)制造中以便獲得接近或超過(guò)生物材料優(yōu)異性能的新材料或用天然生物合成的方法獲得所需材料。仿生合成技術(shù)模仿了無(wú)機(jī)物在有機(jī)物調(diào)制下形成的機(jī)理，合成過(guò)程中先形成有機(jī)物的自組裝體，使無(wú)機(jī)先驅(qū)物于自組裝聚集體和溶液的相界面發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，在自組裝體的模板作用下，形成具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的無(wú)機(jī)-有機(jī)復(fù)合體。雖然骨組織工程支架的仿生學(xué)研究已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但迄今為止仍存在以下幾個(gè)方面的問(wèn)題：

(1)組成與微細(xì)結(jié)構(gòu)與天然骨組織存在較大差異，從而導(dǎo)致材料與骨組織在理化、生物學(xué)及力學(xué)性能上存在較大差異，材料的組織及細(xì)胞親和性不夠理想；

(2)與骨組織形成化學(xué)鍵合的速度及可控降解性還不夠理想，有些材料降解太快有些則難以降解，材料在體內(nèi)的降解速度與新骨的生長(zhǎng)速度難以匹配；

(3)復(fù)合支架中無(wú)機(jī)相分散性差，與有機(jī)相相互作用力弱，影響復(fù)合支架的力學(xué)性能；

(4)材料制備工藝條件較復(fù)雜，材料性能難以穩(wěn)定，給加工造成困難。

鑒于此，本發(fā)明選用具有良好生物相容性的殼聚糖/硫酸軟骨素/透明質(zhì)酸為有機(jī)基質(zhì)，模仿骨組織形成過(guò)程中無(wú)機(jī)鈣磷礦物在有機(jī)基質(zhì)生物大分子調(diào)控下原位析晶過(guò)程，采用原位仿生法和納米自組裝技術(shù)在成分仿生的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能仿生制備一種具有較好力學(xué)性能、生物性能，分級(jí)結(jié)構(gòu)的新型無(wú)機(jī)-有機(jī)雙相納米復(fù)合骨組織工程支架—納米羥基磷灰石/殼聚糖/硫酸軟骨素/透明質(zhì)酸骨組織工程支架。

殼聚糖是由氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖兩種氨基多糖組成的帶正電荷的天然聚多糖，N-乙酰氨基葡萄糖也是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular?matrix，ECM)的成分，它可與核心蛋白通過(guò)共價(jià)鍵連接成蛋白多糖，形成多孔親水的凝膠結(jié)構(gòu)，有利于水分及小分子的滲透，并調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化與膠原形成。因此，殼聚糖在組成和結(jié)構(gòu)上與ECM具有部分相似性，且生物相容性好。

硫酸軟骨素是一種帶負(fù)電荷的是酸性粘多糖,?是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成之一,?對(duì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)形態(tài)、遷移、增殖、分化具有重要作用。透明質(zhì)酸也是一種帶負(fù)電荷的酸性粘多糖，由于其結(jié)構(gòu)疏松，含水及多孔性特別適于細(xì)胞的遷移及增殖，防止細(xì)胞在遷移到位及增殖夠數(shù)之前過(guò)早地進(jìn)行分化。

殼聚糖和硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸的分子結(jié)構(gòu)極其類似，且均具有良好的細(xì)胞親和性，分子中的重復(fù)單元均具有六元環(huán)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，比較適合作為受力材料。而它們所帶電荷卻剛好相反，可以利用它們之間的靜電作用預(yù)組織成有機(jī)基質(zhì)組裝體，為無(wú)機(jī)納米晶體提供結(jié)構(gòu)框架的同時(shí)，與無(wú)機(jī)離子在界面上通過(guò)靜電匹配、幾何相似性和立體化學(xué)互補(bǔ)、表面絡(luò)和、氫鍵聯(lián)接等方式來(lái)控制納米晶體的成核和生長(zhǎng)，制備具有一定形狀和結(jié)構(gòu)的無(wú)機(jī)-有機(jī)納米復(fù)合材料。