[發明專利]一種取代間苯三酚衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201210555547.9
• 申請日: 2012-12-19
• 公開（公告）號: CN102992988A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 王永剛;蘇薇薇;彭維;吳忠
• 申請（專利權）人: 廣州中天康順生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C49/84
• 分類號: C07C49/84;C07C45/64;C07H15/203;C07H1/00;A61K31/12;A61K31/7034;A61P11/00;A61P11/14
• 代理公司: 廣州市越秀區海心聯合專利代理事務所(普通合伙) 44295
• 代理人: 黃為

1.如下述通式(I)所示的一種取代間苯三酚衍生物或其藥學上可接受的鹽：?

其中A選自H、甲基、乙基或丙基；B₁選自H、烯丙基或天然苷型雙糖基；B₂或B₃分別選自H或烯丙基；X-Y表示兩個碳原子之間以單鍵或雙鍵連接。

2.如權利要求1所述的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:所述的天然苷型雙糖基選自鼠李糖、葡萄糖或通過1→2苷鍵結合而成的新橙皮糖雙糖。

3.如權利要求1所述的衍生物，其特征在于：所述衍生物是(E)-1-（2，4-雙烯丙氧基）-6-羥苯基）-3-（4-（烯丙基）苯基）丙烯1-酮、1-（2，4，6-三羥基-3-丙基苯基）-3-4-羥基苯基）丙烷1-酮、（E）-1-（4-丙烯氧基）-2，6-二羥基苯基）-3-（4-（丙烯氧基）苯基）丙烯-1-酮、1-（2，4，6-三羥基苯基）-3-(4-羥基苯基)丙烷-1-酮或還原型柚皮苷中的一種。

4.如權利要求3所述的衍生物的制備方法：

（1）(E)-1-（2，4-雙烯丙氧基）-6-羥苯基）-3-（4-（烯丙基）苯基）丙烯1-酮的制備方法包括以下步驟：將柚皮素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入3eq當量的碳酸鉀K₂CO₃，系統冷卻至0度，滴加二個當量的2eq烯丙基溴；逐漸升至室溫后，反應24小時，滴加600ML的氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取，水洗，取有機相濃縮，用比例為20:1的石油醚：醋酸乙酯過硅膠柱層析分離，?得目標產物。

（2）1-（2，4，6-三羥基-3-丙基苯基）-3-4-羥基苯基）丙烷1-酮的制備方法包括以下步驟：將6-烯丙基柚皮素溶于乙醇中，加入催化量的催化劑10%?Pd/C，常壓氫化20小時；過濾除去固體物，濾液濃縮，用比例為2:1的石油醚：醋酸乙酯過硅膠柱層析分離純化得目標產物。

（3）（E）-1-（4-丙烯氧基）-2，6-二羥基苯基）-3-（4-（丙烯氧基）苯基）丙烯-1-酮的制備方法：將柚皮素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入3eq當量的碳酸鉀K2CO3，?系統冷卻至0度，滴加二個當量的2eq烯丙基溴；逐漸升至室溫后，反應24小時，滴加600ML的氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取；水洗有機相，濃縮，用10:1石油醚：醋酸乙酯過硅膠柱層析分離純化得目標產物。

（4）1-（2，4，6-三羥基苯基）-3-(4-羥基苯基)丙烷-1-酮的制備方法包括以下步驟：將柚皮素溶于乙醇中，加入催化量的催化劑10%?Pd/C，常壓氫化20小時，過濾除去固體物，濾液濃縮，經1:1石油醚：醋酸乙酯過硅膠柱層析分離純化得目標產物。

（5）還原型柚皮苷的制備方法：將柚皮苷溶于甲醇中，加入催化量的催化劑10%?Pd/C，常壓氫化5小時，過濾除去固體物，濾液濃縮，用二氯甲烷重結晶得目標產物。

5.如權利要求1或2或3所述的衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備改善呼吸系統功能的藥物制劑中的應用。

6.如權利要求1或2或3所述的衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備止咳藥物制劑中的應用。

7.以權利要求1或2或3所述的衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的單方或組合物藥物制劑。

8.、如權利要求6所述的藥物制劑，其特征在于：所述藥物制劑的劑型為藥學上可接受的劑型；所述的活性成分按質量比計占組合物藥物制劑的0.1-95%。