[發明專利]一種氘代他唑巴坦的合成方法

有效

• 申請號: 201210553442.X
• 申請日: 2012-12-19
• 公開（公告）號: CN103012431A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 匡春香
• 申請（專利權）人: 蘇州康正生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D499/87
• 分類號: C07D499/87;C07D499/04
• 代理公司: 蘇州廣正知識產權代理有限公司 32234
• 代理人: 劉述生

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種氘代他唑巴坦的合成方法。

背景技術

他唑巴坦為白色或類白色粉末，無臭，味微苦，化學名稱為[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-?基甲基)-4-硫代-1-氮雜雙環[3，2，0]?庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物，分子量是322.27，分子式為C₁₀H₁₂N₄O₅S，結構式如下：

他唑巴坦在二甲基甲酰胺中極易溶解，能在甲醇、乙醇和丙酮中溶解，在水中微溶，具有毒性低、穩定性好、抑酶活性強等優點，能與哌拉西林、阿莫西林、氨芐西林等抗生素聯合應用能取得極其有效的協同作用，是一種重要的醫藥中間體。

氘是氫的一種穩定非放射性同位素，重量為2.0144，通過合成方法生成的氘代化合物中氘含量遠遠高于自然界中0.015%的含量，因此氘代化合物可看做一種新型的化合物，氘代作用已被廣泛應用于人類臨床研究以及藥物研發過程中的藥代動力學研究。氘在藥物分子中的形狀和體積與氫基本相同，因此氘代藥物一般會保留原有藥物的生物活性和選擇性。由于攜帶中子的氘與碳形成的碳-氘鍵能在較低的頻率振動，因此碳-氘鍵的結合比碳-氫鍵更加穩定，這一優點可直接影響某些藥物的吸收、分布、代謝和排泄等屬性，從而提高藥物的療效、安全性和耐受性。

一般以乙炔和有機疊氮為原料合成目標產物他唑巴坦，但反應物乙炔是一種化學性質非常活潑的氣體，極易發生燃燒、分解和爆炸。在乙炔的生產、運輸、使用過程中，易發生重大惡性火災爆炸事故，造成重大人員傷亡和財產損失。采用乙炔進行環加成反應，不僅具有較大危險性，反應條件較苛刻，而且一般收率較低。

發明內容

本發明主要解決的技術問題是提供一種氘代他唑巴坦的合成方法，該氘代藥物效果優，產率高。

為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是：提供一種氘代他唑巴坦的合成方法，依次將2β-疊氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、丙炔酸、含銅或亞銅離子的催化劑和抗壞血酸鈉加入到氘代溶劑中，在25-200℃下攪拌反應1-48小時，反應完成后萃取、過濾并柱層析得到氘代他唑巴坦，反應方程式為：

。

在本發明一個較佳實施例中，所述2β-疊氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、所述丙炔酸、所述含銅或亞銅離子催化劑和所述抗壞血酸鈉的物質的量的比為：1:1-2:0.1-0.3:0.2-0.4。

在本發明一個較佳實施例中，所述含銅或亞銅離子的催化劑包括鹵化亞銅或硫酸銅。

在本發明一個較佳實施例中，所述氘代溶劑為氘代二甲亞砜、重水或氘代二甲亞砜和重水的混合物。

在本發明一個較佳實施例中，所述合成方法還包括將1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙胺加入到氘代溶劑中。

在本發明一個較佳實施例中，所述柱層析采用乙酸乙酯和石油醚作為流動相，所述乙酸乙酯和所述石油醚的體積比為：1:0.2-10。

本發明的有益效果是：本發明的氘代他唑巴坦的合成方法，該合成方法反應條件溫和，合成步驟短，操作過程簡單，得到的產物產率高，能大規模的進行工業化生產，采用丙炔酸作為原料有效提高了反應過程中的安全性，所得氘代他唑巴坦分子中的碳-氘鍵穩定，能夠有效延緩藥物分解過程，使氘代他唑巴坦藥物在身體里作用時間更長，效果優于普通他唑巴坦。

具體實施方式

下面對本發明的較佳實施例進行詳細闡述，以使本發明的優點和特征能更易于被本領域技術人員理解，從而對本發明的保護范圍做出更為清楚明確的界定。

實施例一：