[發明專利]梳狀結構聚合物-多肽生物綴合物的制備

無效

• 申請號: 201210552250.7
• 申請日: 2012-12-18
• 公開（公告）號: CN103865012A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 劉麗;王曉蓓;羅燕;石海婷
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/28;C08F8/34;C08F8/14;C08F8/30;C08F2/38;A61K47/48;A61K38/05
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1.一種梳型結構的聚合物-多肽生物綴合物，其特征是具有pH響應性，生物識別性，水溶液中形成球形膠束，酸性條件下可以釋放綴合的多肽分子。

所述的聚合物是甲基丙烯酸甲酯類單體通過可逆加成-裂解鏈轉移自由基聚合合成的嵌段共聚物，數均分子量5,000～10,000g/mol，分子量多分散指數PDI＜1.3。

2.根據權利要求1所述的聚合物-多肽生物綴合物，其特征在于所述的甲基丙烯酸甲酯類單體是甲基丙烯酸聚乙二醇酯(PEGMA)，3-甲基丙烯酰基-1，2：5，6-雙-O-異丙基-D-呋喃葡萄糖(MAIpGlc)，6-O-甲基丙烯酰-1，2：3，4-雙-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖(MAIpGal)，甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)。

3.根據權利要求1所述的聚合物-多肽生物綴合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

1)合成大分子鏈轉移劑，方法是將甲基丙烯酸甲酯類單體與引發劑、鏈轉移劑溶于有機溶劑中，液氮冷凍--抽真空-充氮氣循環三次后，70℃聚合24小時，終止反應，聚合物經過沉淀、離心純化除去未反應的單體，真空烘箱干燥至恒重，得到大分子鏈轉移劑；

2)將第一步合成的大分子鏈轉移劑與甲基丙烯酸羥乙酯、引發劑溶于有機溶劑中，液氮冷凍-抽真空-充氮氣循環三次后，70℃聚合24小時，終止反應，聚合物經過沉淀、離心純化除去未反應的單體，真空烘箱干燥至恒重，得到兩嵌段共聚物；

3)將第二步合成的嵌段共聚物與過量的偶氮二異丁腈、溶劑一起加熱至80℃，反應3小時后，聚合物經沉淀、離心分離純化，得到去除二硫苯甲酯端基的嵌段共聚物；

4)將第三步制備的嵌段共聚物與丙烯酰氯在室溫下反應24小時，產物透析2天純化，冷凍干燥得到丙烯酸酯修飾的嵌段共聚物；

5)第三步制備的嵌段共聚物若含有保護性基團的含糖聚合物，在80％甲酸溶液中脫除保護基團，水解產物透析2天純化，冷凍干燥得到含糖嵌段聚合物；

6)將第四步制備的聚合物或第五步得到的含糖嵌段聚合物與還原型谷光甘肽溶于N，N-二甲基甲酰胺/水溶液中，弱堿性反應24小時，產物經透析純化，冷凍干燥得到梳型結構聚合物-多肽生物綴合物。

4.根據權利要求3所述的梳型結構聚合物-多肽生物綴合物的合成方法，其特征在于所述的甲基丙烯酸甲酯類單體和有機溶劑、鏈轉移劑、自由基引發劑的用量比：

單體濃度：10-30wt％，質量％：總單體質量/(總單體質量+有機溶劑質量)；

單體/鏈轉移劑：30-60mol/mol，摩爾比：單體摩爾數/鏈轉移劑摩爾數；

鏈轉移劑/自由基引發劑：6-10mol/mol，摩爾比：鏈轉移劑摩爾數/自由基摩爾數。

5.根據權利要求3所述的梳型結構聚合物-多肽生物綴合物的合成方法，其特征在于所述的嵌段共聚物中第一嵌段聚合物聚合度10-40，第二嵌段聚合度7-10。

6.根據權利要求3所述的梳型結構聚合物-多肽生物綴合物的合成方法，其特征在于所述的含糖段聚合物側鏈為葡萄糖基或半乳糖基。

7.根據權利要求3所述的梳型結構聚合物-多肽生物綴合物的合成方法，其特征在所述的鏈轉移劑為4-氰基戊酸二硫代苯甲酸酯，自由基引發劑為偶氮二異丁腈。