[發(fā)明專利]一種門冬氨酸鳥氨酸泡騰片及其制備工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210551646.X
• 申請日: 2012-12-18
• 公開（公告）號: CN103860517A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 魯定國;趙洪武;賀清凱;劉永紅;唐鳳
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫(yī)院集團西南合成制藥股份有限公司;北大國際醫(yī)院集團有限公司
• 主分類號: A61K9/46
• 分類號: A61K9/46;A61K31/198;A61P1/16
• 代理公司: 北京君尚知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11200
• 代理人: 余長江

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種門冬氨酸鳥氨酸泡騰片及其制備工藝。

背景技術

近年來病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝病已經(jīng)成為當今社會危害人類健康的主要疾病之一，在中國每12人中就有一位是肝病患者。肝臟病變除引起糖代謝異常外，同時會引起血氨升高，血氨吸收來源于腸道產(chǎn)氨，肝功能障礙時，一方面可使消化功能降低，腸道細菌功能活躍，腸道內產(chǎn)生的氨基酸增多，導致氨升高；另一方面，肝臟病變時，供給鳥氨酸循環(huán)的ATP不足以及鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴重受損等均引發(fā)由血氨合成尿素減少，氨清除不足，導致血氨升高。目前已經(jīng)公認，各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎后綜合癥均會引起血氨升高，血氨升高會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，主要表現(xiàn)為意識障礙，行為失常和昏迷，因此肝病患者除應針對性的對肝臟疾病治療外，需嚴格控制血氨水平。

門冬氨酸鳥氨酸(化學名稱為(S)-2，5-二氨基戊酸(S)-2-氨基丁二酸鹽)最先20世紀70年代在德國用于臨床，1991年德國藥典收載，2000年在國內進口上市，2006年國內廠家生產(chǎn)上市，用于治療肝臟病變引起的高血氨癥，門冬氨酸鳥氨酸在體內可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，同時也是氨的儲存及運輸形式。在生理和病理條件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會受到鳥氨酸、門冬氨酸和其他二羧基化合物的影響。鳥氨酸幾乎涉及尿素循環(huán)的活化和氨的解毒的全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分離出尿素形成鳥氨酸。門冬氨酸參與肝細胞內核酸的合成，以利于修復被損傷的肝細胞。另外，由于門冬氨酸對于肝細胞內三羧酸循環(huán)代謝過程的間接促進作用，促進了肝細胞內的能量合成，利于損傷肝細胞的修復，加快肝功能的恢復。因此，門冬氨酸鳥氨酸在臨床上適用于急、慢性肝病包括肝硬化。

泡騰片是一種放入水中能夠迅速產(chǎn)生氣泡(即泡騰)而使片劑迅速崩解的供內服和外用的固體制劑。其最大特點為崩解劑是以一種或數(shù)種有機酸(酸劑)和一種或數(shù)種遇酸可產(chǎn)生二氧化碳的無機鹽(堿劑)共同組成，其遇水發(fā)生酸堿中和反應放出二氧化碳使片劑崩解。泡騰片具有以下特點：

1、其生產(chǎn)、運輸、貯藏是固體形式，故而具有固體制劑劑量準確、質量穩(wěn)定、生產(chǎn)自動化程度高、成本低、易攜帶的特點。

2、泡騰片臨用前配成液體服用，故有具有液體制劑易于吞服、生物利用度高、對胃腸道刺激性小等特點。

3、崩解劑有酸劑和堿劑構成，崩解作用強大，可使藥物迅速崩解成細小顆粒而迅速溶解。

4、泡騰片遇水便產(chǎn)生氣泡并上下翻騰(及泡騰)，有趣味性，滿足人們好奇的心理，尤其適用于兒童服用。

5、藥液清涼可口，可做清涼飲料，服藥如飲甘露，患者更容易接受。

目前已經(jīng)公知的是，臨床所使用的含有門冬氨酸鳥氨酸成分的藥物制劑，有門冬氨酸鳥氨酸顆粒劑、注射用粉針劑及注射液3種劑型，口服給藥相對于注射途徑給藥的制劑具有使用方便，無注射痛苦等優(yōu)勢，更適用于意識清晰能夠自主服藥的患者在醫(yī)院外用藥。中國專利CN201110194924報道了含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于處方中含有不增加血糖值的藥學可接受載體輔料。另外，CN201110194924中還報道了檸檬酸對于門冬氨酸鳥氨酸具有穩(wěn)定劑的作用，而檸檬酸是泡騰片處方中的常用的酸劑崩解劑，但至今未見到門冬氨酸鳥氨酸泡騰片的公開使用和公開報道。

由于門冬氨酸鳥氨酸的給藥劑量較大，最小1g，最大3g，因此制備成普通片劑將導致患者吞咽困難，雖然可以通過減少片劑中主藥含量的辦法來解決該問題，但是普通片的生物利用度卻比顆粒劑較差。目前上已市的顆粒劑生物利用度約為82％，但由于生產(chǎn)顆粒劑需要使用大量的包裝材料，導致生產(chǎn)成本上升。然而將本品制備成泡騰片后，可以非常順利地解決上述問題，制得的泡騰片具有良好的生物利用度，包材的成本大幅度下降。

我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)制備泡騰片的濕法制粒工藝，包括酸劑和堿劑分別與門冬氨酸鳥氨酸混合后再濕法制粒，以及酸劑、堿劑與門冬氨酸鳥氨酸直接混合后再濕法制粒，這兩種工藝對門冬氨酸鳥氨酸的穩(wěn)定性均勻明顯影響。甚至采用干法制粒工藝或直接壓片工藝對門冬氨酸鳥氨酸的穩(wěn)定性仍然有影響，但要優(yōu)于采用濕法制粒工藝。因此，采用常規(guī)的方法制備門冬氨酸鳥氨酸泡騰片將無法避免門冬氨酸鳥氨酸的降解問題。

在相容性研究中我們發(fā)現(xiàn)，門冬氨酸鳥氨酸與酸劑具有良好的相容性，但與堿劑則不相容。因此，如果要制備門冬氨酸鳥氨酸泡騰片，則必須解決門冬氨酸鳥氨酸與堿劑的相容性問題。

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