[發明專利]一種達比加群酯有關物質及其制備方法

有效

• 申請號: 201210550296.5
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN102964307A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 陳宇;陳歡生;梁俊;陸宇偉;劉麗莉
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D235/14
• 分類號: C07D235/14
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳澤群

技術領域

本發明涉及一種達比加群酯有關物質2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亞胺-亞甲基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)及其合成方法。其具體結構如下：

背景技術

達比加群酯(Ⅱ)是一種由德國勃林格殷格翰制藥公司研制的口服凝血酶抑制劑，2008年3月份在歐洲獲得上市許可。該藥物主要用于手術后的靜脈血栓栓塞以及特定患者人群的。這是繼華法林之后五十多年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物。達比加群酯在體內轉化為有活性的達比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發揮抗凝血效應。該藥上市，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的一項重大進展，具有里程碑意義。

專利WO2012077136A2介紹了在達比加群酯制備中可能引入的相關物質有：

3-[(2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亞胺-亞甲基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-羰基)-(N-氧基吡啶-2-亞胺)]-丙酸乙酯(Ⅲ)、3-[(2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亞胺-亞甲基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-亞胺]-丙酸(Ⅳ)等。

有關物質的存在直接關系到藥品的質量和安全性，對其進行合成鑒定對產品最終的質量控制有著重要的意義。

發明內容

本發明提供了一種達比加群酯有關物質2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亞胺-亞甲基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)及其制備方法。

包括如下步驟：

(a)、2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亞胺-亞甲基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)在酸與醇的作用下生成2-{[4-(乙氧基亞氨基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸鹽(Ⅵ)；

(b)、化合物(Ⅵ)發生氨化反應得到2-[(4-咪基苯亞胺)-亞甲基]-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸鹽(Ⅶ)；

(c)、化合物(Ⅶ)與氯甲酸正己酯反應得到2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亞胺-亞甲基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)。

反應式如下所示：

本發明所述從2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亞胺-亞甲基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)制備2-{[4-(乙氧基亞氨基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸鹽(Ⅵ)的反應是在酸作用下進行的，所用的酸選自氯化氫、溴化氫、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，所用的酸優選為氯化氫。

本發明所述從2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亞胺-亞甲基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)制備2-{[4-(乙氧基亞氨基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸鹽(Ⅵ)的反應是在乙醇中進行的。

上述從2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亞胺-亞甲基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅴ)制備2-{[4-(乙氧基亞氨基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸鹽(Ⅵ)的反應的操作過程大致如下：

在反應瓶中加入化合物(Ⅴ)、乙醇，隨后加入酸的乙醇溶液，反應1-72h。過濾得固體(Ⅵ)，直接進行下一步反應。

本發明所述從2-{[4-(乙氧基亞氨基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸鹽(Ⅵ)制備2-[(4-咪基苯亞胺)-亞甲基]-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸鹽(Ⅶ)的反應需要使用氨化試劑，所用的氨化試劑選自氨氣、碳酸銨、醋酸銨、甲酸銨，所用的氨化試劑優選為氨氣。

本發明所述從2-{[4-(乙氧基亞氨基)-苯亞胺]-亞甲基}-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸鹽(Ⅵ)制備2-[(4-咪基苯亞胺)-亞甲基]-1-甲基-1氫-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的酸鹽(Ⅶ)的反應是在合適的溶劑中進行的，所用的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、水，所用的溶劑優選為乙醇。