[發明專利]替比夫定關鍵中間體的制備工藝

有效

• 申請號: 201210549840.4
• 申請日: 2012-12-18
• 公開（公告）號: CN103864730A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 蔣晨;李佩杰;馮秀梅;郭子維;張穩穩;陳小勇
• 申請（專利權）人: 重慶福安藥業集團禮邦藥物開發有限公司
• 主分類號: C07D307/20
• 分類號: C07D307/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，特別是涉及一種制備替比夫定關鍵中間體Hoffer's?chlorosugar的新工藝。?

背景技術

替比夫定，由諾華公司開發的一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有強而選擇性地抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性，目前已在美國、歐盟、中國等獲準上市。作為該品種合成路線中的關鍵中間體Hoffer's?chlorosugar，即1-氯代-3,5-雙-O-對甲苯甲?；?2-脫氧-L-核糖（如結構式1所示），國內外雖然有研究和生產，但是由于其合成工藝難度大、生產成本高，并且產業化困難，因此遠遠無法滿足市場需要。?

結構式1：Hoffer's?chlorosugar?

目前，國內關于該中間體的制備，通常采用2-脫氧核糖為起始原料，經氯化氫/甲醇溶液甲基化得到α,β-型混合的1-位甲氧基取代核糖，再以對甲苯甲?；Ｗo醇羥基，后將甲氧基氯代得目標產物。雖然該路線收率可達到40%以上，但是其所用原料2-脫氧核糖價格過高，造成產物成本居高不下，不利于市場競爭。?

因此，開發一條真正適合于工業化生產的Hoffer's?chlorosugar的制備工藝尤其重要。?

發明內容

本發明提供了一種合成替比夫定的重要中間體Hoffer'schlorosugar的新工藝，該工藝具有收率高、成本低、對環境污染小等特點，是一種適合于工業化大生產的新工藝。?

本發明的目的是提供一條合成替比夫定的重要中間體Hoffer'schlorosugar的新工藝。?

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種制備Hoffer'schlorosugar的新工藝，包括如下步驟：?

(注：Tol代表對甲苯甲?；??

a）將化合物2在有機溶劑和催化劑存在下，以對甲苯甲?；Ｗo劑保護羥基，得化合物3；?

b）在還原劑作用下，還原化合物3，得化合物4；?

c）化合物4在酸性條件下開環，后調節反應液的pH值為8.0-11.0，得化合物5；?

d）將化合物5在溶劑和催化劑存在下，以對甲苯甲酰基保護劑保護羥基，得化合物6；?

e）化合物6與干燥氯化氫反應，得化合物1。?

在本發明一種優選的實施方案中，優選地，步驟a)所述的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙腈或其中二者的混合物；所述的催化劑選自氨水、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、吡啶，更優選地，選?自三乙胺、碳酸氫鈉；所述的對甲苯甲?；Ｗo劑選自對甲苯甲酰氯、對甲苯甲酸酐。?

在本發明一種優選的實施方案中，優選地，步驟b)所述的還原劑選自SnCl₂，LiAlH₄，LiAlH(OEt)₃，LiAlH(NR₂)₃，DIBAL-H，當還原劑選自LiAlH(NR₂)₃時，R為C1-C4的直鏈或支鏈烷基，優選地，所述還原劑選自SnCl₂或LiAlH₄。?

在本發明一種優選的實施方案中，優選地，步驟c)所述的酸性條件，是指在鹽酸溶液、硫酸溶液存在條件下反應，最優選地，在10～23體積%的鹽酸水溶液或5～75體積%的硫酸水溶液存在條件下反應。?

在本發明一種優選的實施方案中，步驟c)包括：將化合物4在酸性條件下反應30-100min，優選地，反應30-50min，以pH調節劑調節反應液的pH值為8.0-9.0，有機溶劑提取，取有機層，減壓濃縮，得化合物5。?

在本發明一種優選的實施方案中，優選地，步驟c)所述的pH調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶，最優選地，選自三乙胺、碳酸氫鈉。在本發明一種優選的實施方案中，步驟c)在甲醇做溶劑條件下進行。在本發明一種優選的實施方案中，優選地，步驟c)與步驟d)所述的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙腈或其中二者的混合物。?

在本發明一種優選的實施方案中，優選地，步驟d)所述的化合物（5）與對甲苯甲?；Ｗo劑投料的摩爾比為1.0:0.85～1.0。?

在本發明一種優選的實施方案中，優選地，步驟d)所述的催化劑選自氨水、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、吡啶，優選三乙胺、碳酸氫鈉；所述的對甲苯磺?；Ｗo劑選自對甲苯甲酰氯、對甲苯甲酸酐。?